DEB-TACE, lenwatynib i przeciwciało anty-PD(L)1 jako terapia konwersyjna w leczeniu raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych (CCGLC-009)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych.
• Wiek ≥18 lat.
• Wynik stanu sprawności ECOG wynoszący 0 lub 1.

• Nie nadaje się do radykalnej operacji (w tym radykalnej resekcji wątroby, przeszczepienia wątroby lub ablacji) po ocenie przez grupę ekspertów MDT leczenia raka wątroby i dróg żółciowych. W szczególności spełniony jest którykolwiek z poniższych warunków:

  1. Resekcja R0 nie jest możliwa.
  2. u osób bez marskości objętość prawidłowego miąższu wątroby jest mniejsza niż 30% całkowitej objętości lub u pacjentów z marskością wątroby objętość prawidłowego miąższu wątroby jest mniejsza niż 40% całkowitej objętości lub ICG-R15>15% .
  3. Liczba zmian >1.
• Brak wcześniejszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych przed podaniem pierwszej dawki.
• Zgodnie z kryteriami oceny reakcji w guzach litych wersja 1.1 (RECIST V1.1) co najmniej 1 mierzalna zmiana lub mierzalna zmiana, która uległa wyraźnej progresji (w oparciu o kryteria RECIST V1.1) po leczeniu miejscowym.

• Pacjenci ze skrzepliną guza żyły wrotnej (PVTT):

  1. Można zapisać grupę A i B Chena lub grupę Chenga I-III.
  2. Nie można włączyć grupy C Chena ani typu IV Chenga (skrzeplina guza żyły głównej górnej).

• Pacjenci ze skrzepliną guza żył wątrobowych:

  1. Można zarejestrować typy VV1 i VV2.
  2. Można również włączyć typ VV3 lub Sakamoto typ I (skrzeplina guza żyły głównej dolnej).
  3. Do badania nie można włączyć badania Sakamoto typu II (skrzeplina guza żyły głównej dolnej sięgającej ponad przeponę) ani Sakamoto typu III (skrzeplina guza żyły głównej dolnej sięgającej do prawego przedsionka).
• Do badania można włączyć pacjentów z oligoprzerzutami poza wątrobą: Oligoprzerzuty poza wątrobą definiuje się jako maksymalnie trzy zmiany przerzutowe w maksymalnie dwóch narządach, przy czym największa średnica wynosi 3 cm.
• Wynik Child-Pugh mniejszy lub równy 7.

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego, z wynikami badań laboratoryjnych spełniającymi następujące wymagania w ciągu 7 dni przed włączeniem (w ciągu 14 dni przed wykonaniem badań laboratoryjnych nie są dozwolone żadne składniki krwi, czynniki wzrostu komórek, albuminy ani inne dożylne lub podskórne leki korygujące) ):

  1. Pełna morfologia krwi: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥75×10^9/l; Hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/dl.
  2. Czynność wątroby: Bilirubina całkowita (TBIL) ≤2×górna granica normy (GGN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) i transferaza asparaginianowa (AST) ≤5×GGN; Albumina surowicy ≥28 g/L; Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤5×ULN.
  3. Czynność nerek: Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5×GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); Badanie moczu wykazuje białkomocz <2+; W przypadku pacjentów, u których wyjściowe badanie moczu wykazało białkomocz ≥2+, należy przeprowadzić 24-godzinną zbiórkę moczu i 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu <1g.
  4. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2,3 lub wydłużenie czasu protrombinowego (PT) ≤6 sekund.
• Szacowana długość życia ≥12 tygodni.
• Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partnerzy seksualni są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Histologicznie/cytologicznie potwierdzony sarkomatoidalny rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, mieszany rak wątrobowokomórkowy itp.
• Historia encefalopatii wątrobowej lub przeszczepu wątroby.
• Klinicznie objawowy wysięk w opłucnej, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy wymagający drenażu. Do badania można włączyć pacjentów, u których radiologicznie wykryto jedynie minimalny wysięk w opłucnej, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy bez objawów.
• Ostre lub przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) >2000IU/ml lub 10^4 kopii/ml; RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) >10^3 kopii/ml; dodatni pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i przeciwciał anty-HCV. Do badania można włączyć pacjentów spełniających powyższe kryteria po leczeniu przeciwwirusowym analogami nukleozydów.
• Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego.
• Krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka w wywiadzie w związku z nadciśnieniem wrotnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci uznani przez badacza za obarczonych wysokim ryzykiem krwawienia.
• Każde zagrażające życiu krwawienie w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym wymagające transfuzji krwi, operacji lub leczenia miejscowego lub ciągłego leczenia farmakologicznego.
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny mózgu, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub jakiekolwiek inne poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Wyjątek stanowią zakrzepica związana z wszczepionymi portami infuzyjnymi lub cewnikami żylnymi lub zakrzepica żył powierzchownych, która ustabilizowała się po rutynowym leczeniu przeciwzakrzepowym. Dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej w małych dawkach (np. enoksaparyny 40 mg/dobę).
• Ciągłe przyjmowanie aspiryny (>325 mg/dobę) lub innych znanych inhibitorów czynności płytek krwi, takich jak klopidogrel lub tiklopidyna, przez 10 dni w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ze skurczowym ciśnieniem krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥100 mmHg po optymalnym leczeniu, przełomem nadciśnieniowym w wywiadzie lub encefalopatią nadciśnieniową.
• Obecność jakiejkolwiek toksyczności spowodowanej wcześniejszym leczeniem, która nie powróciła do stopnia 0 lub 1 zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi zdarzeń niepożądanych opracowanymi przez Narodowy Instytut Raka, wersja 5.0 (NCI CTCAE 5.0) przed pierwszą dawką badanego leku (z wyjątkiem łysienia, nieklinicznie istotne i bezobjawowe nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych).
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV według New York Heart Association), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak wskazuje badanie echokardiograficzne.
• Objawowa lub słabo kontrolowana arytmia. Historia wrodzonego zespołu długiego QT lub skorygowanego QTc >500 ms (obliczona przy użyciu wzoru Fridericia) w badaniu przesiewowym.
• Ciężka skłonność do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia lub aktualnie stosowane leczenie trombolityczne.
• Perforacja i/lub przetoka żołądkowo-jelitowa w wywiadzie, niedrożność jelit (w tym niepełna niedrożność jelit wymagająca żywienia pozajelitowego), rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka w ciągu ostatnich 6 lat miesiące.
• Otrzymał radioterapię w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali radioterapię wcześniej niż 3 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, aby zostać włączeni, muszą zostać spełnione wszystkie następujące warunki: brak aktualnych objawów toksyczności związanych z promieniowaniem, brak konieczności stosowania kortykosteroidów oraz wykluczenie popromiennego zapalenia płuc, popromiennego zapalenia wątroby, popromienne zapalenie jelit itp.
• Historia lub aktualna diagnoza zwłóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy płuc, zapalenia płuc związanego z lekami, ciężkiego upośledzenia czynności płuc i innych chorób płuc.
• Czynna gruźlica płuc, aktualnie otrzymująca leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymująca leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką.
• Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (dodatni wynik przeciwciał przeciwko HIV 1/2), znane zakażenie kiłą wymagające leczenia.
• Aktywna lub klinicznie niekontrolowana ciężka infekcja. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, posocznicy lub ciężkiego zapalenia płuc.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki. Dozwolona jest terapia zastępcza (taka jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.). Historia pierwotnych niedoborów odporności. Pacjenci, u których uzyskano jedynie wynik autoprzeciwciał, muszą zostać potwierdzeni przez badacza, czy występuje choroba autoimmunologiczna.
• Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyłączeniem kortykosteroidów donosowych, wziewnych lub innych miejscowych kortykosteroidów lub fizjologicznych dawek kortykosteroidów ogólnoustrojowych (tj. nie większych niż 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnych dawek innych kortykosteroidów). Dozwolone jest tymczasowe stosowanie kortykosteroidów w leczeniu objawów duszności spowodowanych alergiami lub chorobami, takimi jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc itp.
• Otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub planował ją otrzymać w okresie badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) lub niezagojona rana, owrzodzenie lub złamanie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. Wyklucza się drobne zabiegi chirurgiczne lub biopsję tkanki w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem nakłucia żyły w celu wlewu dożylnego.
• Miejscowe leczenie raka wątrobowokomórkowego w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Stosowanie tradycyjnej medycyny chińskiej ze wskazaniami przeciwnowotworowymi lub leków o działaniu immunomodulującym (w tym tymozyna, interferon, interleukina itp., z wyjątkiem stosowania miejscowego w celu kontrolowania wysięku opłucnowego lub wodobrzusza itp.) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Niekontrolowane/nieuleczalne zaburzenia metaboliczne lub inne niezłośliwe nowotworowe choroby narządów lub choroby ogólnoustrojowe lub wtórne reakcje na nowotwór, które mogą skutkować większym ryzykiem medycznym i/lub niepewnością w ocenie przeżycia lub obecnością innych schorzeń, które w ocenie badacza , sprawiają, że rejestracja jest nieodpowiednia.
• Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i (lub) raka in situ po radykalnej resekcji. Jeżeli inny nowotwór złośliwy został zdiagnozowany więcej niż 5 lat przed podaniem dawki, nawet jeśli zmiana w wątrobie spełnia kliniczne kryteria diagnostyczne EASL-ILCA dla wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych, zmianę w wątrobie należy nadal diagnozować patologicznie lub cytologicznie, a do badania można włączyć osoby, u których stwierdzono ostatecznie raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych. .
• Wcześniejsze leczenie dowolnym przeciwciałem anty-PD-1, przeciwciałem anty-PD-L1/L2, przeciwciałem anty-CTLA-4 lub inną immunoterapią. Wcześniejsze leczenie celowaną terapią przeciwko VEGF i/lub VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR itp.
• Znana alergia na którykolwiek składnik oksaliplatyny, 5-fluorouracylu, folinianu wapnia, lenwatynibu lub pukotenlimabu; lub ciężka reakcja alergiczna na inne przeciwciała monoklonalne występujące w przeszłości.
• Pacjenci ze zdiagnozowanym tętniakiem rozwarstwienia aorty, tętniaka pnia trzewnego i tętniaka rozwarstwienia tętnicy krezkowej górnej.
• Otrzymał leczenie w ramach innych badań klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci z ogólnoustrojowymi mnogimi przerzutami, skrzepliną guza żyły wrotnej obejmującą żyłę krezkową górną, skrzepliną guza żyły głównej dolnej sięgającą ponad przeponę lub sięgającą prawego przedsionka.
• Inne ostre lub przewlekłe choroby, choroby psychiczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą skutkować następującymi wynikami: zwiększone ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłócenie interpretacji wyników badania oraz inne stany, które w ocenie badacza powodują, że pacjent nie kwalifikuje się do udziału w badaniu.