DEB-TACE, lenvatinib y anticuerpo anti-PD (L) 1 como terapia de conversión para el colangiocarcinoma intrahepático (CCGLC-009)

Criterios de inclusión:

• Colangiocarcinoma intrahepático confirmado histológicamente.
• Edad ≥18 años.
• Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1.

• No apto para cirugía radical (incluida la resección hepática radical, el trasplante de hígado o la ablación) después de la evaluación realizada por el grupo de expertos MDT en el tratamiento del cáncer hepatobiliar. En concreto, se cumple cualquiera de las siguientes condiciones:

  1. La resección R0 no es factible.
  2. en sujetos sin cirrosis, el volumen de parénquima hepático normal es inferior al 30% del volumen total, o en pacientes con cirrosis, el volumen de parénquima hepático normal es inferior al 40% del volumen total, o ICG-R15>15% .
  3. Número de lesiones >1.
• Sin tratamiento antitumoral sistémico previo para el colangiocarcinoma intrahepático antes de la primera dosis.
• Según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST V1.1), al menos 1 lesión medible o una lesión medible que haya progresado claramente (según los criterios RECIST V1.1) después del tratamiento local.

• Sujetos con trombo tumoral de la vena porta (PVTT):

  1. Se pueden inscribir los grupos A y B de Chen, o el tipo I-III de Cheng.
  2. No se puede inscribir el grupo C de Chen o el tipo IV de Cheng (trombo tumoral de la vena cava superior).

• Sujetos con trombo tumoral de la vena hepática:

  1. Se pueden registrar los tipos VV1 y VV2.
  2. También se pueden inscribir el tipo VV3 o Sakamoto tipo I (trombo tumoral de la vena cava inferior).
  3. No se pueden inscribir Sakamoto tipo II (trombo tumoral de la vena cava inferior que se extiende por encima del diafragma) o Sakamoto tipo III (trombo tumoral de la vena cava inferior que llega a la aurícula derecha).
• Se pueden inscribir sujetos con oligometástasis fuera del hígado: Las oligometástasis fuera del hígado se definen como hasta tres lesiones metastásicas en un máximo de dos órganos, siendo el diámetro mayor de 3 cm.
• Puntuación de Child-Pugh menor o igual a 7.

• Función adecuada de órganos y médula ósea, con valores de pruebas de laboratorio que cumplan con los siguientes requisitos dentro de los 7 días previos a la inclusión (no se permiten componentes sanguíneos, factores de crecimiento celular, albúmina u otros medicamentos de tratamiento correctivo intravenoso o subcutáneo dentro de los 14 días previos a la obtención de pruebas de laboratorio). ):

  1. Hemograma completo: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/dL.
  2. Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤2 × límite superior del valor normal (LSN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST) ≤5×LSN; Albúmina sérica ≥28 g/L; Fosfatasa alcalina (ALP) ≤5×LSN.
  3. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CCr) ≥50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); El análisis de orina muestra proteinuria <2+; Para sujetos con un análisis de orina inicial que muestra proteinuria ≥2+, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas y una cuantificación de proteínas en orina de 24 horas <1 g.
  4. Función de coagulación: Índice normalizado internacional (INR) ≤2,3 o extensión del tiempo de protrombina (PT) ≤6 segundos.
• Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas.
• Las mujeres en edad fértil o los hombres cuyas parejas sexuales sean en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última medicación.

Criterio de exclusión:

• Colangiocarcinoma intrahepático sarcomatoide confirmado histológicamente/citológicamente, carcinoma hepatocelular mixto, etc.
• Historia de encefalopatía hepática o trasplante de hígado.
• Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico clínicamente sintomáticos que requieran drenaje. Se pueden incluir pacientes con derrame pleural mínimo, ascitis o derrame pericárdico asintomáticos detectados radiológicamente.
• Infección activa aguda o crónica por hepatitis B o C, con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) >2000 UI/ml o 10^4 copias/ml; ARN del virus de la hepatitis C (VHC) >10^3 copias/ml; copositivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y el anticuerpo anti-VHC. Se pueden incluir pacientes que cumplan los criterios anteriores después del tratamiento antiviral con análogos de nucleósidos.
• Presencia de metástasis en el sistema nervioso central.
• Historia de sangrado por várices esofágicas o gástricas debido a hipertensión portal en los últimos 6 meses. Pacientes evaluados por el investigador como de alto riesgo de hemorragia.
• Cualquier evento hemorrágico que ponga en peligro la vida en los últimos 3 meses, incluidos aquellos que requieran transfusión de sangre, cirugía o tratamiento local, o tratamiento farmacológico continuo.
• Antecedentes de eventos tromboembólicos arteriales o venosos en los últimos 6 meses, incluido infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda o cualquier otro evento tromboembólico grave. Se hacen excepciones para la formación de trombosis relacionada con catéteres o puertos de infusión venosa implantados, o trombosis venosa superficial que se ha estabilizado después del tratamiento de anticoagulación de rutina. Se permite el uso preventivo de heparina de bajo peso molecular en dosis bajas (como enoxaparina 40 mg/día).
• Uso continuo de aspirina (>325 mg/día) u otros inhibidores conocidos de la función plaquetaria como clopidogrel o ticlopidina durante 10 días dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Hipertensión no controlada, con presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después de un tratamiento médico óptimo, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Presencia de cualquier toxicidad causada por un tratamiento previo que no se haya recuperado al grado 0 o 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer versión 5.0 (NCI CTCAE 5.0) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (excluyendo alopecia, no clínicamente anomalías de laboratorio significativas y asintomáticas).
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la New York Heart Association), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% según lo indicado por ecocardiografía.
• Arritmia sintomática o mal controlada. Historia de síndrome de QT largo congénito o QTc corregido> 500 ms (calculado mediante la fórmula de Fridericia) en el momento del cribado.
• Tendencia hemorrágica grave o trastorno de la coagulación, o en tratamiento trombolítico actualmente.
• Antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal, obstrucción intestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica en los últimos 6 meses.
• Recibió radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los pacientes que recibieron radioterapia más de 3 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, se deben cumplir todas las siguientes condiciones para su inclusión: sin toxicidades actuales relacionadas con la radiación, sin necesidad de corticosteroides y exclusión de neumonitis por radiación, hepatitis por radiación, enteritis por radiación, etc.
• Antecedentes o diagnóstico actual de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, deterioro grave de la función pulmonar y otras enfermedades pulmonares.
• Tuberculosis pulmonar activa, que actualmente recibe tratamiento antituberculoso o que recibió tratamiento antituberculoso dentro del año anterior a la primera dosis.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos), infección por sífilis conocida que requiere tratamiento.
• Infección grave activa o clínicamente no controlada. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, sepsis o neumonía grave.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (como fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis. Se permite la terapia de reemplazo (como tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.). Historia de inmunodeficiencia primaria. El investigador debe confirmar en los pacientes con positividad de autoanticuerpos únicamente si existe una enfermedad autoinmune.
• Uso de medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, excluyendo corticosteroides intranasales, inhalados u otros corticosteroides locales o dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides). Se permite el uso temporal de corticoides para el tratamiento de síntomas de disnea por alergias o enfermedades como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc.
• Recibió una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o planeó recibir una durante el período del estudio.
• Cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) o herida, úlcera o fractura no cicatrizada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis. Se excluyen los procedimientos quirúrgicos menores o la biopsia de tejido dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, excluida la punción venosa con fines de infusión intravenosa.
• Tratamiento local para el carcinoma hepatocelular dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
• Uso de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales o fármacos con efectos inmunomoduladores (incluidos timosina, interferón, interleucina, etc., excepto uso local para controlar el derrame pleural o la ascitis, etc.) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Trastornos metabólicos no controlados/incorregibles u otras enfermedades orgánicas neoplásicas no malignas o enfermedades sistémicas o reacciones secundarias al cáncer que podrían resultar en un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia, o la presencia de otras condiciones que, a juicio del investigador , hacer que la inscripción sea inapropiada.
• Diagnóstico de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excluyendo el carcinoma de células basales de piel tratado radicalmente, el carcinoma de células escamosas de piel y/o el carcinoma in situ resecado radicalmente. Si se diagnosticó otra neoplasia maligna más de 5 años antes de la dosificación, incluso si la lesión hepática cumple con los criterios de diagnóstico clínico EASL-ILCA para colangiocarcinoma intrahepático, la lesión hepática aún debe diagnosticarse patológica o citológicamente y se pueden inscribir aquellos que definitivamente son colangiocarcinoma intrahepático. .
• Tratamiento previo con cualquier anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1/L2, anticuerpo anti-CTLA-4 u otra inmunoterapia. Tratamiento previo con terapia dirigida contra VEGF y/o VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR, etc.
• Alergia conocida a cualquier componente del oxaliplatino, 5-fluorouracilo, folinato cálcico, lenvatinib o pucotenlimab; o reacción alérgica grave a otros anticuerpos monoclonales en el pasado.
• Pacientes diagnosticados de aneurisma de disección de aorta, tronco celíaco y aneurisma de disección de arteria mesentérica superior.
• Recibió tratamiento en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Pacientes con metástasis múltiples sistémicas, trombo tumoral de la vena porta que afecta la vena mesentérica superior, trombo tumoral de la vena cava inferior que se extiende por encima del diafragma o alcanza la aurícula derecha.
• Otras enfermedades agudas o crónicas, enfermedades mentales o anomalías en las pruebas de laboratorio que pueden dar lugar a los siguientes resultados: mayor riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferencia con la interpretación de los resultados del estudio, y otras condiciones que, a juicio del investigador , hace que el paciente no sea elegible para participar en el estudio.