DEB-TACE, Lenvatinibe e anticorpo anti-PD(L)1 como terapia de conversão para colangiocarcinoma intra-hepático (CCGLC-009)

Critério de inclusão:

• Colangiocarcinoma intra-hepático confirmado histologicamente.
• Idade ≥18 anos.
• Pontuação de status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• Não é adequado para cirurgia radical (incluindo ressecção hepática radical, transplante de fígado ou ablação) após avaliação pelo grupo de especialistas da MDT no tratamento do câncer hepatobiliar. Especificamente, qualquer uma das seguintes condições for atendida:

  1. A ressecção R0 não é viável.
  2. em indivíduos sem cirrose, o volume do parênquima hepático normal é inferior a 30% do volume total, ou em pacientes com cirrose, o volume do parênquima hepático normal é inferior a 40% do volume total, ou ICG-R15>15% .
  3. Número de lesões >1.
• Nenhum tratamento antitumoral sistêmico prévio para colangiocarcinoma intra-hepático antes da primeira dose.
• De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST V1.1), pelo menos 1 lesão mensurável ou uma lesão mensurável que progrediu claramente (com base nos critérios RECIST V1.1) após tratamento local.

• Indivíduos com trombo tumoral na veia porta (PVTT):

  1. Os grupos A e B de Chen ou tipo I-III de Cheng podem ser inscritos.
  2. O grupo C de Chen ou tipo IV de Cheng (trombo tumoral da veia cava superior) não pode ser inscrito.

• Indivíduos com trombo tumoral na veia hepática:

  1. Os tipos VV1 e VV2 podem ser inscritos.
  2. Tipo VV3 ou Sakamoto tipo I (trombo tumoral de veia cava inferior) também podem ser inscritos.
  3. Sakamoto tipo II (trombo tumoral da veia cava inferior que se estende acima do diafragma) ou Sakamoto tipo III (trombo tumoral da veia cava inferior atingindo o átrio direito) não podem ser inscritos.
• Indivíduos com oligometástases fora do fígado podem ser inscritos: Oligometástases fora do fígado são definidas como até três lesões metastáticas em no máximo dois órgãos, sendo o maior diâmetro de 3 cm.
• Pontuação de Child-Pugh menor ou igual a 7.

• Função adequada de órgãos e medula óssea, com valores de testes laboratoriais que atendam aos seguintes requisitos dentro de 7 dias antes da inclusão (não são permitidos componentes sanguíneos, fatores de crescimento celular, albumina ou outros medicamentos de tratamento corretivo intravenoso ou subcutâneo dentro de 14 dias antes da obtenção de exames laboratoriais ):

  1. Hemograma completo: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10^9/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/dL.
  2. Função hepática: Bilirrubina total (TBIL) ≤2×Limite superior do valor normal (ULN); Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Transferase (AST) ≤5×ULN; Albumina sérica ≥28 g/L; Fosfatase Alcalina (ALP) ≤5×ULN.
  3. Função renal: Creatinina Sérica (Cr) ≤ 1,5×ULN ou Clearance de Creatinina (CCr) ≥50mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault); A urinálise mostra proteinúria <2+; Para indivíduos com urinálise basal mostrando proteinúria ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas deve ser realizada e quantificação de proteína urinária de 24 horas <1g.
  4. Função de coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤2,3 ou extensão do Tempo de Protrombina (PT) ≤6 segundos.
• Expectativa de vida estimada de ≥12 semanas.
• Indivíduos do sexo feminino em idade fértil ou indivíduos do sexo masculino cujos parceiros sexuais estão em idade fértil precisam tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o período de tratamento e durante 6 meses após a última medicação.

Critério de exclusão:

• Colangiocarcinoma intra-hepático sarcomatóide confirmado histologicamente/citologicamente, carcinoma hepatocelular misto, etc.
• História de encefalopatia hepática ou transplante de fígado.
• Derrame pleural clinicamente sintomático, ascite ou derrame pericárdico que requer drenagem. Pacientes com derrame pleural mínimo detectado radiologicamente, ascite ou derrame pericárdico sem sintomas podem ser incluídos.
• Infecção aguda ou crônica ativa por hepatite B ou C, com DNA do vírus da hepatite B (HBV) >2.000 UI/ml ou 10^4 cópias/ml; RNA do vírus da hepatite C (HCV) >10^3 cópias/ml; co-positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) e anticorpo anti-HCV. Pacientes que atendem aos critérios acima após tratamento antiviral com análogos de nucleosídeos podem ser incluídos.
• Presença de metástases no sistema nervoso central.
• História de sangramento por varizes esofágicas ou gástricas devido à hipertensão portal nos últimos 6 meses. Pacientes avaliados pelo investigador como apresentando alto risco de sangramento.
• Qualquer evento hemorrágico com risco de vida nos últimos 3 meses, incluindo aqueles que requerem transfusão de sangue, cirurgia ou tratamento local, ou tratamento medicamentoso contínuo.
• História de eventos tromboembólicos arteriais ou venosos nos últimos 6 meses, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou quaisquer outros eventos tromboembólicos graves. Exceções são feitas para formação de trombose relacionada a portas ou cateteres de infusão venosa implantados, ou trombose venosa superficial que se estabilizou após tratamento anticoagulante de rotina. O uso preventivo de heparina em baixas doses e baixo peso molecular (como enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.
• Uso contínuo de aspirina (>325 mg/dia) ou outros inibidores da função plaquetária conhecidos, como clopidogrel ou ticlopidina, por 10 dias nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
• Hipertensão não controlada, com pressão arterial sistólica ≥150mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg após tratamento médico otimizado, história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Presença de qualquer toxicidade causada por tratamento anterior que não tenha se recuperado para o grau 0 ou 1 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer versão 5.0 (NCI CTCAE 5.0) antes da primeira dose do tratamento do estudo (excluindo alopecia, não clinicamente anomalias laboratoriais significativas e assintomáticas).
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe II-IV da New York Heart Association), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% conforme indicado pela ecocardiografia.
• Arritmia sintomática ou mal controlada. História de síndrome do QT longo congênito ou QTc corrigido >500 ms (calculado pela fórmula de Fridericia) na triagem.
• Tendência hemorrágica grave ou distúrbio de coagulação, ou atualmente recebendo terapia trombolítica.
• História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula, obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crônica), doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica nos últimos 6 anos meses.
• Recebeu radioterapia 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Para pacientes que receberam radioterapia mais de 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, todas as seguintes condições devem ser atendidas para inclusão: nenhuma toxicidade atual relacionada à radiação, nenhuma necessidade de corticosteróides e exclusão de pneumonite por radiação, hepatite por radiação, enterite por radiação, etc.
• História ou diagnóstico atual de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia relacionada a medicamentos, comprometimento grave da função pulmonar e outras doenças pulmonares.
• Tuberculose pulmonar ativa, atualmente em tratamento antituberculose, ou que recebeu tratamento antituberculose no período de 1 ano antes da primeira dose.
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo), infecção conhecida por sífilis que requer tratamento.
• Infecção grave ativa ou clinicamente não controlada. Infecção grave nas 4 semanas anteriores à primeira dose, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, sepse ou pneumonia grave.
• Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (como medicamentos modificadores da doença, corticosteróides ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose. A terapia de reposição (como tiroxina, insulina ou corticosteróides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) é permitida. História de imunodeficiência primária. Pacientes com positividade apenas para autoanticorpos precisam ser confirmados pelo investigador se existe uma doença autoimune.
• Uso de medicamentos imunossupressores nas 4 semanas anteriores à primeira dose, excluindo corticosteróides intranasais, inalatórios ou outros corticosteróides locais ou doses fisiológicas de corticosteróides sistêmicos (ou seja, não mais que 10 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteróides). É permitido o uso temporário de corticoides para tratamento de sintomas de dispneia por alergias ou doenças como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, etc.
• Recebeu uma vacina viva atenuada 4 semanas antes da primeira dose ou planejou receber uma durante o período do estudo.
• Cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) ou ferida, úlcera ou fratura não cicatrizada nas 4 semanas anteriores à primeira dose. Pequenos procedimentos cirúrgicos ou biópsia de tecido nos 7 dias anteriores à primeira dose, excluindo punção venosa para fins de infusão intravenosa, são excluídos.
• Tratamento local para carcinoma hepatocelular nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
• Uso de medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais ou medicamentos com efeitos imunomoduladores (incluindo timosina, interferon, interleucina, etc., exceto para uso local para controlar derrame pleural ou ascite, etc.) nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
• Distúrbios metabólicos não controlados/incorrigíveis ou outras doenças neoplásicas não malignas de órgãos ou doenças sistêmicas ou reações secundárias ao câncer que possam resultar em maior risco médico e/ou incerteza na avaliação de sobrevivência, ou na presença de outras condições que, no julgamento do investigador , tornar a inscrição inadequada.
• Diagnóstico de outras doenças malignas nos 5 anos anteriores à primeira dose, excluindo carcinoma basocelular da pele tratado radicalmente, carcinoma espinocelular da pele e/ou carcinoma radicalmente ressecado in situ. Se outra doença maligna tiver sido diagnosticada mais de 5 anos antes da dosagem, mesmo que a lesão hepática atenda aos critérios de diagnóstico clínico EASL-ILCA para colangiocarcinoma intra-hepático, a lesão hepática ainda deve ser diagnosticada patologicamente ou citologicamente e aqueles que são definitivamente colangiocarcinoma intra-hepático podem ser inscritos .
• Tratamento prévio com qualquer anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1/L2, anticorpo anti-CTLA-4 ou outra imunoterapia. Tratamento prévio com terapia direcionada contra VEGF e/ou VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR, etc.
• Alergia conhecida a qualquer componente da oxaliplatina, 5-fluorouracil, folinato de cálcio, lenvatinibe ou pucotenlimabe; ou reação alérgica grave a outros anticorpos monoclonais no passado.
• Pacientes com diagnóstico de aneurisma de dissecção de aorta, tronco celíaco e aneurisma de dissecção de artéria mesentérica superior.
• Recebeu tratamento em outros ensaios clínicos nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Pacientes com múltiplas metástases sistêmicas, trombo tumoral da veia porta envolvendo a veia mesentérica superior, trombo tumoral da veia cava inferior estendendo-se acima do diafragma ou atingindo o átrio direito.
• Outras doenças agudas ou crônicas, doenças mentais ou anormalidades em exames laboratoriais que podem resultar nos seguintes resultados: aumento do risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou interferência na interpretação dos resultados do estudo, e outras condições que, no julgamento do investigador , tornar o paciente inelegível para participar do estudo.