Neoadjuwantowy ipilimumab/niwolumab u pacjentów z nawracającym czerniakiem wysokiego ryzyka, resekcyjnym (NeoRelapse)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku ≥ 18 lat.
• Histologicznie potwierdzony nawracający czerniak z przerzutami w stopniu IIIB–D lub IV, który jest resekcyjny lub graniczy z resekcją w ocenie chirurga onkologa.
• Nawrót choroby w momencie kwalifikowania się do badania musi zostać potwierdzony biopsją podczas leczenia uzupełniającego anty-PD1 lub w ciągu 3 miesięcy po jego zakończeniu.
• Stan wydajności ECOG ≤ 1.

• Odpowiednia funkcja narządów określona jako:

  • Hematologiczny:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x górna granica normy w ośrodku (GGN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × GGN instytucji ----Osoby z przerzutami do wątroby będą mogły zostać włączone do badania z poziomem AST i ALT ≤ 5 x GGN.

  • Nerkowy:

    • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta:

• Dla pacjentek w wieku rozrodczym: Ujemny test ciążowy lub dowód stanu pomenopauzalnego lub dowód trwałej sterylizacji chirurgicznej. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku:

  • Pacjenci < 50. roku życia:

    • Brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych; I
    • Poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym dla instytucji

  • Pacjenci w wieku ≥ 50 lat:

    • Brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszelkich egzogennych terapii hormonalnych; Lub
    • Miała menopauzę wywołaną promieniowaniem, a ostatnia miesiączka miała miejsce ponad rok temu; Lub
    • Miała menopauzę wywołaną chemioterapią, a ostatnia miesiączka trwała ponad rok temu
• Pacjentki w wieku rozrodczym i osoby posiadające partnera seksualnego w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji zgodnie z opisem w Części 5.3.1.
• Podmiot posiada odpowiednią tkankę archiwalną lub wyraża zgodę na poddanie się biopsji świeżej tkanki, jeśli wystarczająca ilość tkanki archiwalnej jest niedostępna.
• Powrót do stanu wyjściowego lub ≤ 1. stopnia CTCAE v5 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że działania niepożądane są nieistotne klinicznie i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego, według prowadzącego badacza.
• Potrafi wyrazić świadomą zgodę i chce podpisać zatwierdzony formularz zgody zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymywanie innych badanych środków obecnie lub w ciągu 28 dni od leczenia objętego badaniem.
• Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe ≤ 14 dni lub w ciągu pięciu okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia badanego, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Wcześniejsza radioterapia 45 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Poważny zabieg chirurgiczny 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub u osób, które nie powróciły w pełni do zdrowia po poważnym zabiegu chirurgicznym.
• Aktywna infekcja wymagająca stosowania antybiotyków ogólnoustrojowych.
• Ogólnoustrojowa terapia steroidami w dawce większej niż fizjologiczny odpowiednik (10 mg prednizonu/dzień) lub jakakolwiek inna forma ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed rejestracją.
• Aktywny nowotwór wtórny, chyba że nie oczekuje się, że nowotwór będzie miał wpływ na ocenę bezpieczeństwa stosowania
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa czaszki.

• Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej choroby współistniejącej, w tym między innymi następujących schorzeń:

  --Zaburzenia układu krążenia:

  • Zastoinowa niewydolność serca III lub IV klasa New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca.
  • Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
  • Wydłużenie QTc definiowane jako QTcF > 500 ms.
  • Znany wrodzony długi odstęp QT.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 55%.
  • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako ≥ 140/90 oceniane na podstawie średniej trzech kolejnych pomiarów ciśnienia krwi wykonanych w ciągu 10 minut.
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału uczestnika w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego (np. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, niemożność połykania leków, [pacjenci mogą nie otrzymać lek przez sondę], kwestie społeczne/psychologiczne itp.)

• Zakażenie wirusem HIV z wykrywalną miano wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

  --Uwaga: Do badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

• Aktywne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie fizykalne, wyniki badań radiologicznych i badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

  --Uwaga: do badania kwalifikują się osoby z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Osoby posiadające przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.

• Stany medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności uczestnika do zrozumienia informacji na temat uczestnika, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.
• Znana wcześniej ciężka nadwrażliwość na badany produkt (IP) lub jakikolwiek składnik jego preparatu (NCI CTCAE v5.0 stopień ≥ 3).
• Pacjenci przyjmujący zabronione leki zgodnie z opisem w Sekcji 6.7.2. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej pięciu okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.