Ipilimumab/Nivolumab néoadjuvant pour les patients atteints de mélanome récidivant, à haut risque et résécable (NeoRelapse)

Critère d'intégration:

• Sujets âgés de ≥ 18 ans.
• Mélanome métastatique récurrent de stade IIIB-D ou de stade IV confirmé histologiquement, résécable ou limite résécable, tel que déterminé par un oncologue chirurgical.
• La maladie récurrente au moment de l'éligibilité doit avoir été confirmée par biopsie pendant le traitement ou dans les 3 mois suivant la fin du traitement adjuvant anti-PD1.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.

• Fonctionnement adéquat des organes tel que défini comme :

  • Hématologique :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
    • Hémoglobine ≥ 10 g/dL

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale ≤ 1,5x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × LSN institutionnelle ----Les sujets présentant des métastases hépatiques seront autorisés à s'inscrire avec des niveaux d'AST et d'ALT ≤ 5 x LSN.

  • Rénal:

    • Clairance de la créatinine estimée ≥ 50 mL/min selon la formule Cockcroft-Gault :

• Pour les sujets en âge de procréer : test de grossesse négatif ou preuve d'état post-ménopausique ou preuve de stérilisation chirurgicale permanente. Le statut postménopausique sera défini comme étant aménorrhéique depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :

  • Sujets < 50 ans :

    • Aménorrhéique pendant ≥ 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ; et
    • Taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement

  • Sujets ≥ 50 ans :

    • Aménorrhéique pendant ≥ 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ; ou
    • A eu une ménopause radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an ; ou
    • A eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières règles il y a plus d'un an
• Les sujets en âge de procréer et les sujets ayant un partenaire sexuel en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace comme décrit dans la section 5.3.1.
• Le sujet dispose de tissus d'archives adéquats ou accepte de subir une biopsie de tissus frais si suffisamment de tissus d'archives ne sont pas disponibles.
• Récupération au niveau de référence ou ≤ Grade 1 CTCAE v5 suite à des toxicités liées à des traitements antérieurs, sauf si les EI sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien selon l'investigateur traitant.
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé et conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Recevoir d'autres agents expérimentaux actuellement ou dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur ≤ 14 jours ou dans les cinq demi-vies précédant le début du traitement à l'étude, selon la période la plus courte.
• Radiothérapie préalable 45 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas complètement remis d'une intervention chirurgicale majeure.
• Infection active nécessitant l’utilisation d’antibiotiques systémiques.
• Corticothérapie systémique supérieure à l'équivalent physiologique (10 mg de prednisone/jour) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur systémique dans les 7 jours précédant l'enregistrement.
• Malignité secondaire active, à moins que la malignité ne soit pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne.

• Preuve actuelle de maladies intercurrentes importantes et incontrôlées, y compris, sans toutefois s'y limiter, les affections suivantes :

  --Troubles cardiovasculaires :

  • Insuffisance cardiaque congestive Classe III ou IV de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
  • Un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire [AIT]), un infarctus du myocarde (IM) ou d'autres événements ischémiques ou thromboemboliques (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la première dose.
  • Allongement de l'intervalle QTc défini comme un QTcF > 500 ms.
  • QT long congénital connu.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 55 %.
  • Hypertension non contrôlée définie comme ≥ 140/90, telle qu'évaluée à partir de la moyenne de trois mesures consécutives de la pression artérielle prises sur 10 minutes.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou du respect des procédures de l'étude clinique (par exemple, infection/inflammation, occlusion intestinale, incapacité à avaler des médicaments, [les sujets peuvent ne pas recevoir le drogue via une sonde d'alimentation], problèmes sociaux/psychologiques, etc.)

• Infection par le VIH avec une charge virale détectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement.

  --Remarque : les sujets sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement sont éligibles pour cet essai.

• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique, les résultats radiographiques et les tests de tuberculose conformément à la pratique locale), l'hépatite B (résultat positif à l'antigène de surface du VHB (AgHBs)) ou l'hépatite C.

  --Remarque : les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les sujets positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du sujet à comprendre les informations du sujet, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental (IP) ou à l'un des composants de ses formulations (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Sujets prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6.7.2. Une période de sevrage des médicaments interdits pendant une période d'au moins cinq demi-vies ou selon les indications cliniques doit avoir lieu avant le début du traitement.