Badania przesiewowe nowych markerów mikroflory jelitowej w udarze i depresji: badanie przekrojowe

Wraz ze zmianami środowiskowymi, starzeniem się społeczeństwa i przyspieszonym tempem życia społecznego, choroby naczyń mózgowych i choroby psychiczne stopniowo stają się głównym obciążeniem chorobowym w Chinach. Udar mózgu jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów na świecie, a także główną przyczyną zgonów i niepełnosprawności w Chinach. W ostatnich latach w naszym kraju znacznie wzrosła częstość występowania i częstość występowania udarów mózgu. W badaniu Global Burden of Disease 2017 podano częstość występowania udaru na poziomie 258 (95% CI, 234–284) na 100 000 osobolat i śmiertelność na poziomie 88 (95% CI, 80–94) na 100 000 osobolat. Depresja jest jednym z najczęstszych zaburzeń psychicznych, z częstością występowania w ciągu całego życia wynoszącą 15–18%, wskaźnikiem nawrotów wynoszącym około 80%, a przebieg choroby pogarsza się wraz z wiekiem. Pomiary Światowej Organizacji Zdrowia pokazują, że obciążenie chorobami związanymi z depresją stanowi 10% całkowitego obciążenia wszystkimi rodzajami chorób i niepełnosprawności. Jej patogeneza jest wciąż nieznana, możliwości leczenia są ograniczone, a większość pacjentów cierpi na nawroty lub długotrwałe choroby przez całe życie. Etiologia i patofizjologiczne mechanizmy udaru i depresji pozostają nieznane, brakuje także obiektywnych i wiarygodnych biologicznych markerów diagnostycznych.

Ponieważ strategie badawcze skupiające się na ośrodkowym układzie nerwowym napotkały trudności, w tej dziedzinie zaczęto szukać nowych wskazówek na peryferiach. Wraz z postępem badań multiomicznych integrujących genom, transkryptom, epigenom, proteom i metabolomię odkryto, że ważna rola mikroflory jelitowej wpływa na funkcję i strukturę układu nerwowego poprzez regulację metabolitów, układu odpornościowego i neuroprzekaźników itp. Benakis i in. odkryli, że pochodzące z jelit limfocyty T IL17+γδ migrują do opon mózgowo-rdzeniowych i sprzyjają uszkodzeniom po udarze. Usuwanie mikroflory jelitowej indukowało zmiany w aktywności komórek dendrytycznych, zwiększało liczbę limfocytów Treg i zmniejszało liczbę limfocytów T IL17+γδ, co z kolei łagodziło urazy po udarze. Dlatego też limfocyty T zależne od odporności jelitowej są silnie powiązane z ciężkością udaru. Poprzednie badania wykazały, że IL-17 wytwarzana przez limfocyty T γδ w oponach mózgowych jest ważnym czynnikiem wywołującym zachowania lękowe, a IFN-γ jest ważny w utrzymywaniu chęci społecznych, podczas gdy czynniki prozapalne, takie jak IL-1β, IL-6 i TNF-α wytwarzany w odpowiedzi zapalnej jest silnie skorelowany z depresją, zatem odporność limfocytów T może być powiązana z depresją. Udar i depresja mają podobną patogenezę i spektrum cech chorobowych. Wykazano, że limfocyty T IL-17+γδ biorą udział w mechanizmie uszkodzenia po udarze niedokrwiennym; wysoki poziom IL-17 wiąże się z depresją, która jest częstą chorobą współistniejącą z chorobami takimi jak powyższe. Sugeruje to, że odpowiednie szlaki odpornościowe reprezentowane przez komórki T IL-17 i γδ mogą być powszechnym mechanizmem patogennym udaru i depresji. Poprzednie badania wykazały również, że w obu chorobach występuje wzbogacenie Enterobacteriaceae. Odkrycia zespołu wnioskodawcy, opublikowane w Gut, ujawniają, że udar niedokrwienny może wywołać zaburzenie mikroflory jelitowej charakteryzujące się nadmierną proliferacją Enterobacteriaceae oraz że zaburzona mikroflora może dodatkowo przyczyniać się do postępu uszkodzenia mózgu i jest powiązana ze złymi wynikami udaru. Mechanizm jest taki, że niedokrwienie jelit wywołane udarem prowadzi do wzrostu stężenia azotanów w warstwie śluzu jelitowego, w wyniku czego Enterobacteriaceae, które mogą podlegać oddychaniu azotanami, ulegają przeludnieniu. W systematycznym przeglądzie opublikowanym w Clinical Psychology Review podsumowano 26 badań, w tym 20 badań kliniczno-kontrolnych, i stwierdzono, że mikroflora jelitowa pacjentów z lękiem i depresją wykazywała wzbogacenie w bakterie prozapalne, takie jak Enterobacteriaceae. Zatem wszystkie zaburzenia mikroflory jelitowej charakteryzujące się Enterobacteriaceae są powiązane z powyższymi głównymi chorobami mózgu.

Podsumowując, pacjenci po udarze i depresji mają wspólne i odpowiednio unikalne cechy mikroflory jelitowej, metabolitów i czynników odpornościowych. W tym badaniu zamierzamy zidentyfikować kluczowe czynniki chorobotwórcze bakterii jelitowych i zająć się nowymi biomarkerami udaru i depresji poprzez przekrojowe badanie udaru i depresji z wykorzystaniem najnowocześniejszej technologii multi-omicznej.