Ocena kardioprotekcyjnego działania dapagliflozyny na kardiotoksyczność wywołaną antracyklinami u pacjentów z rakiem piersi

Rak piersi jest nowotworem złośliwym, który wywodzi się z komórek tkanki piersi. Jest to najczęstszy nowotwór u kobiet na świecie, stanowiący 24,2% wszystkich przypadków nowotworów u kobiet.

Według najnowszych statystyk Światowej Organizacji Zdrowia w 2020 r. odnotowano około 2,3 miliona nowych przypadków raka piersi; jest drugą po raku płuc najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworu u kobiet.

W Egipcie rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet i stanowi 38,8% nowotworów w tej populacji, przy szacowanej liczbie przypadków raka piersi na prawie 22 700 w 2022 r. i prognozowanej na około 46 000 w 2050 r.

Antracykliny to leki przeciwnowotworowe o ugruntowanej pozycji i bardzo skuteczne, stosowane w leczeniu wielu nowotworów u dorosłych i dzieci, takich jak rak piersi, białaczka, chłoniaki, mięsaki i wiele innych.

Kardiotoksyczność wywołana antracykliną zazwyczaj objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), kardiomiopatią lub objawową zastoinową niewydolnością serca (CHF).

Ostra kardiotoksyczność antracyklin – występuje podczas lub bezpośrednio po podaniu pojedynczej dawki antracykliny. Może objawiać się dysfunkcją komór, nieprawidłowościami w EKG i zaburzeniami rytmu.

Kardiotoksyczność w wyniku chemioterapii antracyklinami została powiązana ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością u pacjentów z rakiem piersi.

W niedawno opublikowanym badaniu kohortowym monitorowano 2000 osób, które wyzdrowiały z raka, przez 7 lat. Autorzy odkryli, że około jedną trzecią zgonów można przypisać długotrwałej kardiotoksyczności.

Specyficzne mechanizmy kardiotoksyczności antracyklin poprzez stres oksydacyjny, który w obecności żelaza generuje reaktywne formy tlenu, które powodują peroksydację lipidów błony komórkowej, prowadząc do uszkodzenia kardiomiocytów, zapalenia poprzez zwiększenie poziomu różnych mediatorów stanu zapalnego, w tym interleukiny -1 i czynnik martwicy nowotworu-α w sercu, prowadząc następnie do uszkodzenia kardiomiocytów. Ponadto DOX aktywował domenę pirynową receptora węzłowego zawierającą 3 (NLRP3) w kardiomiocytach, promując apoptozę kardiomiocytów i regulację w dół sirtuiny i monofosforanu adenozyny -aktywność aktywowanej kinazy białkowej (AMPK), która wiąże się z chorobami układu krążenia poprzez zwiększoną apoptozę i zwiększone zwłóknienie. Kardiomiocyty zawsze były uważane za główny cel komórkowy toksycznego działania antracyklin w sercu, ponieważ ich zniszczenie powoduje postępujący rozwój dysfunkcji serca.

Ponieważ wiadomo, że antracykliny powodują kardiotoksyczność jako skutek uboczny, u każdego pacjenta zleca się wyjściowe badanie echokardiograficzne (ECHO) przed rozpoczęciem chemioterapii antracyklinami w ramach standardowego leczenia. Dodatkowo po rozpoczęciu cykli leczenia przeprowadza się kontrolne badania ECHO w celu wykrycia wszelkich wczesnych objawów kardiotoksyczności.

Inhibitory współtransportu glukozy sodowej (SGLT2i) wykazały znaczące działanie kardioprotekcyjne wykraczające poza ich zdolność obniżania poziomu glukozy. Ostatnie badania kliniczne podkreśliły ich zdolność do ograniczania zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak niewydolność serca i zawał mięśnia sercowego, u pacjentów z cukrzycą.

Uważa się, że korzyści kardioprotekcyjne wynikają z wielu mechanizmów, w tym poprawy metabolizmu energetycznego serca, obniżenia ciśnienia krwi i zmniejszenia przeciążenia płynami. W rezultacie SGLT2i stają się kluczową opcją terapeutyczną nie tylko w zakresie kontroli glikemii, ale także poprawy zdrowia serca, co stanowi obiecujący postęp w zarządzaniu ryzykiem sercowo-naczyniowym.

SGLT2i znacząco zmniejsza skurczowe ciśnienie krwi (SBP) i sztywność tętnic, co prowadzi do lepszego zużycia tlenu przez mięsień sercowy, a tym samym zmniejsza obciążenie następcze serca. Pomaga także w nieznacznym zmniejszeniu masy ciała. Ponadto dapagliflozyna przyczynia się również do zmniejszenia objętości osocza w wyniku diurezy, tj. zwiększonego wydalania sodu i glukozy z moczem. Zmniejszanie szlaku zapalenia poprzez modulowanie aktywacji inflammasomu NLRP3, osłabiając w ten sposób syntezę cytokin prozapalnych i zmniejszając poziom czynnika martwicy nowotworu α i interleukin, zmniejszając stres oksydacyjny poprzez osłabienie wytwarzania reaktywnych form tlenu i wzmocnienie mechanizmów antyoksydacyjnych poprzez hamowanie oksydazy NADPH (wodorofosforan dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego) i poprawiają metabolizm energetyczny poprzez regulację w górę ekspresji lub aktywności AMPK i sirtuin.

W świetle wykazanego kardioprotekcyjnego działania inhibitorów SGLT2 (SGLT2i) u pacjentów z niewydolnością serca, leki te włączono do standardowych wytycznych klinicznych dotyczących niewydolności serca, niezależnie od stanu cukrzycy pacjenta. Biorąc pod uwagę dobrze ugruntowaną kardiotoksyczność związaną ze stosowaniem antracyklin, przeprowadzono dokładny przegląd literatury w celu zbadania potencjału SGLT2i jako terapii wspomagającej w celu łagodzenia toksyczności kardiologicznej u pacjentek z rakiem piersi poddawanych chemioterapii opartej na antracyklinach. Jednakże poszukiwania dostarczyły jedynie dowodów przedklinicznych, które podkreśliły obiecującą rolę dapagliflozyny. W związku z tym niniejsze badanie kliniczne ma na celu ocenę skuteczności dapagliflozyny jako terapii wspomagającej u pacjentek z rakiem piersi otrzymujących antracykliny, ze szczególnym naciskiem na zapobieganie lub opóźnianie wystąpienia kardiotoksyczności.