Hodnocení kardioprotektivního účinku dapagliflozinu na antracykliny indukovanou kardiotoxicitu u pacientek s rakovinou prsu

Rakovina prsu je zhoubný nádor, který vzniká v buňkách prsní tkáně. Je to nejčastější rakovina u žen na celém světě a představuje 24,2 % všech případů rakoviny u žen.

Podle nejnovějších statistik Světové zdravotnické organizace bylo v roce 2020 odhadem 2,3 milionu nových případů rakoviny prsu; je druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen po rakovině plic.

V Egyptě je rakovina prsu nejčastějším zhoubným nádorem u žen a představuje 38,8 % rakoviny v této populaci, s odhadovaným počtem případů rakoviny prsu téměř 22 700 v roce 2022 a předpovídá se, že v roce 2050 bude přibližně 46 000.

Antracykliny jsou dobře zavedená a vysoce účinná antineoplastická činidla, která se používají k léčbě několika dospělých a dětských rakovin, jako je rakovina prsu, leukémie, lymfomy, sarkomy a mnoho dalších.

Kardiotoxicita vyvolaná antracykliny se typicky projevuje jako snížení ejekční frakce levé komory (LVEF), kardiomyopatie nebo symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF).

Akutní antracyklinová kardiotoxicita – vyskytuje se během nebo bezprostředně po jednorázové dávce antracyklinu. Může se projevit jako ventrikulární dysfunkce, abnormality EKG a arytmie.

Kardiotoxicita jako výsledek antracyklinové chemoterapie je spojována se zvýšenou morbiditou a mortalitou u pacientek s rakovinou prsu.

V nedávno publikované kohortové studii bylo během 7 let sledováno 2 000 pacientů, kteří přežili rakovinu. Autoři zjistili, že přibližně jednu třetinu úmrtí lze připsat dlouhodobé kardiotoxicitě.

Specifické mechanismy antracyklinové kardiotoxicity oxidativním stresem, který v přítomnosti železa vytváří reaktivní formy kyslíku, které způsobují peroxidaci lipidů na buněčné membráně, což vede k poškození kardiomyocytů, zánětu zvýšením hladiny různých zánětlivých mediátorů, včetně interleukinu -1 a tumor necrosis factor-α v srdci, což následně vede k poškození kardiomyocytů. Kromě toho DOX aktivoval nod-like receptor pyrin doménu obsahující 3 (NLRP3) v kardiomyocytech, čímž podpořil apoptózu kardiomyocytů a down-regulaci sirtuinu a adenosinmonofosfátu -aktivovaná proteinkinázová (AMPK) aktivita, která je spojena s kardiovaskulárním onemocněním zvýšenou apoptózou a zvýšenou fibrózou. Kardiomyocyty byly vždy považovány za hlavní buněčný cíl toxického účinku antracyklinů v srdci, protože jejich destrukce má za následek progresivní rozvoj srdeční dysfunkce.

Protože je známo, že antracykliny způsobují kardiotoxicitu jako vedlejší účinek, je u každého pacienta před zahájením léčby antracyklinovou chemoterapií jako standardní péče objednán základní echokardiogram (ECHO). Kromě toho se po zahájení léčebných cyklů provádějí kontrolní ECHO, aby se zjistily jakékoli časné známky kardiotoxicity.

Inhibitory kotransportu glukosy sodné (SGLT2i) prokázaly významné kardioprotektivní účinky, které přesahují jejich schopnosti snížit hladinu glukózy. Nedávné klinické studie zdůraznily jejich schopnost snižovat kardiovaskulární příhody, jako je srdeční selhání a infarkt myokardu, u diabetických pacientů.

Předpokládá se, že kardioprotektivní přínosy vyplývají z mnoha mechanismů, včetně zlepšeného metabolismu srdeční energie, snížení krevního tlaku a snížení přetížení tekutinami. V důsledku toho se SGLT2i objevují jako zásadní terapeutická možnost nejen pro kontrolu glykémie, ale také pro zlepšení zdraví srdce, což představuje slibný pokrok v managementu kardiovaskulárních rizik.

SGLT2i významně snižuje systolický krevní tlak (SBP) a arteriální ztuhlost, což vede k lepší spotřebě kyslíku myokardem, a tím snižuje srdeční afterload. Pomáhá také mírně snížit tělesnou hmotnost. Kromě toho dapagliflozin také přispívá snížením objemu plazmy diurézou, tj. zvýšeným vylučováním sodíku a glukózy močí. Snížení dráhy zánětu modulací aktivace inflammasomu NLRP3, a tím zeslabení syntézy prozánětlivých cytokinů a snížení hladin tumor nekrotizujícího faktoru-α a interleukinů, snížení oxidačního stresu zeslabením tvorby reaktivních forem kyslíku a posílením antioxidačních mechanismů inhibicí NADPH oxidázy (nikotinamid adenindinukleotid fosfát hydrogen) a zvyšují energetický metabolismus up-regulací exprese nebo aktivity AMPK a sirtuinů.

Ve světle prokázaných kardioprotektivních účinků inhibitorů SGLT2 (SGLT2i) u pacientů se srdečním selháním byla tato činidla začleněna do standardních klinických doporučení pro srdeční selhání bez ohledu na diabetický stav pacienta. S ohledem na dobře prokázanou kardiotoxicitu spojenou s užíváním antracyklinů byl proveden důkladný přehled literatury s cílem prozkoumat potenciál SGLT2i jako doplňkové terapie ke zmírnění srdeční toxicity u pacientek s rakovinou prsu podstupujících chemoterapii na bázi antracyklinů. Pátrání však přineslo pouze preklinické důkazy, které zvýraznily slibnou roli dapagliflozinu. V důsledku toho je cílem této klinické studie vyhodnotit účinnost dapagliflozinu jako doplňkové léčby u pacientek s rakovinou prsu, které užívají antracykliny, se specifickým zaměřením na prevenci nebo oddálení nástupu kardiotoxicity.