Valutazione dell'effetto cardioprotettivo di dapagliflozin sulla cardiotossicità indotta dalle antracicline in pazienti con cancro al seno

Il cancro al seno è un tumore maligno che ha origine nelle cellule del tessuto mammario. È il cancro più comune nelle donne in tutto il mondo, rappresentando il 24,2% di tutti i casi di cancro tra le donne.

Secondo le ultime statistiche dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, nel 2020 si sono verificati circa 2,3 milioni di nuovi casi di cancro al seno; è la seconda causa di morte per cancro nelle donne dopo il cancro ai polmoni.

In Egitto, il cancro al seno è la neoplasia maligna più comune nelle donne, rappresentando il 38,8% dei tumori in questa popolazione, con un numero stimato di casi di cancro al seno di quasi 22.700 nel 2022 e previsti a circa 46.000 nel 2050.

Le antracicline sono agenti antineoplastici consolidati e altamente efficaci, usati per trattare diversi tumori adulti e pediatrici, come il cancro al seno, la leucemia, i linfomi, i sarcomi e molti altri.

La cardiotossicità indotta dalle antracicline si manifesta tipicamente come riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica.

Cardiotossicità acuta da antracicline: si verifica durante o immediatamente dopo una singola dose di un'antraciclina. Può manifestarsi come disfunzione ventricolare, anomalie dell'ECG e aritmie.

La cardiotossicità derivante dalla chemioterapia con antracicline è stata collegata ad un aumento della morbilità e della mortalità nei pazienti affetti da cancro al seno.

In uno studio di coorte recentemente pubblicato, 2000 sopravvissuti al cancro sono stati monitorati per 7 anni. Gli autori hanno scoperto che circa un terzo dei decessi potrebbe essere attribuito alla cardiotossicità a lungo termine.

I meccanismi specifici della cardiotossicità delle antracicline da stress ossidativo, che in presenza di ferro, genera specie reattive dell'ossigeno che causano la perossidazione lipidica della membrana cellulare portando al danneggiamento dei cardiomiociti, all'infiammazione aumentando i livelli di vari mediatori infiammatori, inclusa l'interleuchina -1 e il fattore di necrosi tumorale α nel cuore, portando successivamente a danno ai cardiomiociti. Inoltre, DOX ha attivato il dominio pirinico del recettore simile a un nodo contenente 3 (NLRP3) nei cardiomiociti, promuovendo l'apoptosi dei cardiomiociti e la down-regolazione della sirtuina e dell'adenosina monofosfato -attività della proteina chinasi attivata (AMPK) che si associa a malattie cardiovascolari mediante una maggiore apoptosi e un aumento della fibrosi. I cardiomiociti sono sempre stati considerati il ​​principale bersaglio cellulare dell'effetto tossico delle antracicline nel cuore, poiché la loro distruzione porta al progressivo sviluppo di disfunzione cardiaca.

Poiché è noto che le antracicline causano cardiotossicità come effetto collaterale, viene richiesto un ecocardiogramma di base (ECHO) per ciascun paziente prima di iniziare il trattamento chemioterapico con antracicline come standard di cura. Inoltre, dopo l'inizio dei cicli di trattamento vengono condotti ECHO di follow-up per rilevare eventuali segni precoci di cardiotossicità.

Gli inibitori del co-trasporto del sodio glucosio (SGLT2i) hanno dimostrato effetti cardioprotettivi significativi oltre le loro capacità di ipoglicemia. Recenti studi clinici hanno evidenziato la loro capacità di ridurre gli eventi cardiovascolari, come insufficienza cardiaca e infarto miocardico, nei pazienti diabetici.

Si ritiene che i benefici cardioprotettivi derivino da molteplici meccanismi, tra cui il miglioramento del metabolismo energetico cardiaco, la riduzione della pressione sanguigna e la diminuzione del sovraccarico di liquidi. Di conseguenza, gli SGLT2i stanno emergendo come un’opzione terapeutica cruciale non solo per il controllo glicemico ma anche per migliorare la salute del cuore, segnando un promettente progresso nella gestione dei rischi cardiovascolari.

SGLT2i riduce significativamente la pressione sanguigna sistolica (SBP) e la rigidità arteriosa che porta a un migliore consumo di ossigeno da parte del miocardio e quindi riduce il postcarico cardiaco. Aiuta anche a ridurre leggermente il peso corporeo. Inoltre, dapagliflozin contribuisce anche a ridurre il volume plasmatico mediante la diuresi, ovvero l’aumento dell’escrezione di sodio e glucosio nelle urine. Diminuendo la via dell'infiammazione modulando l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, attenuando così la sintesi di citochine proinfiammatorie e riducendo i livelli di fattore di necrosi tumorale α e interleuchine, diminuendo lo stress ossidativo attenuando la generazione di specie reattive dell'ossigeno e migliorando i meccanismi antiossidanti inibendo la NADPH ossidasi (nicotinammide adenina dinucleotide fosfato idrogeno) e migliorano il metabolismo energetico aumentando l'espressione o l'attività di AMPK e sirtuine.

Alla luce degli effetti cardioprotettivi dimostrati degli inibitori SGLT2 (SGLT2i) nei pazienti con insufficienza cardiaca, questi agenti sono stati integrati nelle linee guida cliniche standard per l'insufficienza cardiaca, indipendentemente dallo stato diabetico del paziente. Considerando la consolidata cardiotossicità associata all’uso di antracicline, è stata condotta un’approfondita revisione della letteratura per esplorare il potenziale di SGLT2i come terapia aggiuntiva per mitigare la tossicità cardiaca nei pazienti con cancro al seno sottoposti a chemioterapia a base di antracicline. Tuttavia, la ricerca ha prodotto solo prove precliniche, che hanno evidenziato il ruolo promettente di dapagliflozin. Di conseguenza, questo studio clinico mira a valutare l'efficacia di dapagliflozin come terapia aggiuntiva nelle pazienti con cancro al seno che ricevono antracicline, con un focus specifico sulla prevenzione o sul ritardo dell'insorgenza della cardiotossicità.