CRUCIAL-R Study : Dietetyczna Kuracja Warzywami Krzyżowymi w NMIBC (CRUCIAL-R)

Tło Rak pęcherza moczowego (BC) zajmuje siódme miejsce pod względem częstości występowania nowotworów wśród mężczyzn na świecie i dziesiąte, gdy uwzględnia się obie płcie [1]. Większość (do 75%) nowo rozpoznanych przypadków BC to rak pęcherza moczowego nieinwazyjny mięśniowo (NMIBC), obejmujący stadia Ta (nieinwazyjny rak brodawczakowy ograniczony do błony śluzowej), CIS (rak in situ, płaski, wysokiego stopnia, nieinwazyjny rak urotelialny) i T1 (naciek guza na tkankę łączną podnabłonkową) [2]. NMIBC ma wysoką częstość występowania ze względu na niskie wskaźniki progresji i długotrwałe przeżycie, stanowiąc znaczące obciążenie zarówno dla zdrowia publicznego, jak i dobrostanu jednostek [2]. Częstość występowania urotelialnego BC jest jedną z najwyższych wśród wszystkich nowotworów urologicznych [2]. Chociaż zrozumienie podatności genetycznej stale rośnie, do tej pory nie powiązano żadnej klinicznie istotnej zmiany genetycznej z BC, a wywiad rodzinny wydaje się mieć niewielki wpływ na ryzyko BC [2,3]. Przeciwnie, większość przypadków BC wiąże się z zewnętrzną ekspozycją na czynniki rakotwórcze. Doniesiono o dowodach wspierających kilka czynników ryzyka: samo palenie tytoniu odpowiada za około 50% przypadków. Natomiast ekspozycja zawodowa (głównie na aminy aromatyczne, węglowodory policykliczne i chlorowane) jest drugim najczęstszym czynnikiem ryzyka w krajach uprzemysłowionych [4-6]. Ekspozycja środowiskowa (np. trihalometany i arsen w wodzie pitnej) oraz napromienianie miednicy zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju BC [7,8]. W świetle znaczącego wpływu modyfikowalnych czynników ryzyka na zapadalność na BC, wdrożenie strategii prewencji pierwotnej może prowadzić do zmniejszenia ryzyka BC: w "Women's Health Initiative (WHI) Study" wykazano zmniejszenie ryzyka BC po zaprzestaniu palenia [9]. Podobnie, wytyczne dotyczące bezpieczeństwa pracy zostały wprowadzone w celu ograniczenia zakresu ekspozycji zawodowej w rozwiniętych środowiskach przemysłowych, eliminując tym samym różnicę w zapadalności na BC między pracownikami przemysłu chemicznego a ogólną populacją [6]. Pierwotne interwencje ukierunkowane na ekspozycję i zmiany stylu życia stały się centralnym elementem strategii zdrowia publicznego mających na celu złagodzenie obciążenia rakiem pęcherza moczowego. W szerszym krajobrazie prewencji pierwotnej nawyki żywieniowe odgrywają kluczową rolę w zmniejszaniu ryzyka raka pęcherza moczowego. Pojawiające się dowody podkreślają znaczenie żywienia w modulowaniu szlaków związanych z rakiem, sugerując, że określone wzorce żywieniowe i wybory żywności mogą wpływać na ryzyko raka. Sugerowano ochronną rolę wysokiego spożycia warzyw, olejów o nienasyconych tłuszczach (dieta śródziemnomorska), owoców i flawonoidów [10-13]. Przeciwnie, dieta bogata w tłuszcze nasycone i mięso została powiązana ze zwiększonym ryzykiem BC [14,15]. Szczególnie spożycie warzyw z rodziny kapustowatych (Cruciferae), takich jak brokuły, kalafior, brukselka, kapusta, jarmuż, rzepa i inne, przyciągnęło uwagę ze względu na ich potencjalne działanie ochronne wynikające z ich związków bioaktywnych: izotiocyjanianów (ITC). Dietetyczne ITC to grupa fitozwiązków o wielokierunkowych mechanizmach przeciwnowotworowych, pochodzących głównie z warzyw kapustnych (CV) w postaci glukozynolanów i przekształcanych w ITC pod wpływem enzymu mirozynazy [16]. Organiczne ITC, w szczególności alliloizotiocyjanian (AITC), benzyloizotiocyjanian (BITC), fenetyloizotiocyjanian (PEITC) i sulforafan (SF), należą do najszerzej badanych środków chemoprewencyjnych przeciwnowotworowych. Zaproponowano kilka mechanizmów ochronnego działania ITC przeciwko karcynogenezie, które obejmują: hamowanie aktywacji czynników rakotwórczych i promowanie detoksykacji, indukcję zatrzymania cyklu komórkowego i aktywację apoptozy, hamowanie inwazji komórek rakowych, modulację mikrośrodowiska guza, hamowanie samoodnawiania komórek macierzystych, reorganizację metabolizmu energetycznego i regulację homeostazy mikrobiologicznej [17-22]. Kilka badań in vitro, in vivo i epidemiologicznych wykazało, że dieta bogata w warzywa z rodziny kapustowatych może obniżyć ogólne ryzyko raka piersi, jelita grubego, płuca i prostaty [23-27]. Wykazano ważną rolę dietetycznych ITC w zmniejszaniu ryzyka BC i śmiertelności specyficznej dla BC [26,28-34]. In vitro, 4 najczęstsze dietetyczne ITC i ich główne metabolity moczowe wykazały hamowanie wzrostu panelu ludzkich komórek raka pęcherza moczowego, w tym komórek NMIBC, z wartościami średniego stężenia hamującego połowę (IC50) wynoszącymi około 10 µmol średnio, co jest osiągalne w moczu przy pojedynczej dawce doustnej ITC wynoszącej 10 µmol/kg u szczurów, również łatwo osiągalne u ludzi, biorąc pod uwagę średni całkowity uzysk izotiocyjanianów w warzywach kapustnych wynoszący 16,2 µmol/100g masy świeżej [31,32,34,35]. Zwiększając spożycie warzyw kapustnych o 1 filiżankę dziennie, stężenie ITC w moczu wzrasta średnio o 10,4 µmol, co jest pożądanym poziomem dawki ITC w moczu potrzebnym do zatrzymania lub zabicia co najmniej 50% komórek raka pęcherza moczowego w modelach in vitro [31,32,36]. Doustnie przyjęte ITC są szybko i prawie wyłącznie dostarczane do pęcherza i koncentrowane w moczu, wykazując stężenie 2 lub 3 razy wyższe w moczu niż w osoczu w ciągu 3 godzin od podania. Ta unikalna in vivo droga metabolizmu i dystrybucji sprawia, że pęcherz jest najlepszym celem dla potencjału przeciwnowotworowego ITC [32]. W badaniu epidemiologii, dobrostanu i stylu życia raka pęcherza moczowego (Be-Well study), wieloośrodkowym prospektywnym badaniu kohortowym dotyczącym nowo rozpoznanego NMIBC, oceniono potencjalną korzystną rolę dietetycznych ITC w rokowaniu NMIBC: pomimo braku ogólnego związku między spożyciem dietetycznych ITC a ryzykiem nawrotu, wysokie spożycie ITC wiązało się z ponad dwukrotnie wyższymi szansami na późny nawrót, podczas gdy wysokie spożycie surowych warzyw kapustnych zmniejszyło szanse na wielokrotne nawroty o 50%-60%, a podwyższone biomarkery BITC i PEITC były związane z >50% niższym ryzykiem progresji do postaci inwazyjnej mięśniowo [37]. W tej samej grupie badanej oceniono wpływ ekspozycji na dietetyczne ITC w odniesieniu do skuteczności wewnątrzpęcherzowej chemioterapii mitomycyną (MMC) lub immunoterapii Bacillus Calmette-Guérin (BCG) na ryzyko nawrotu. W analizie stratyfikowanej pacjenci, którzy otrzymali BCG i spożywali duże ilości (>2,4 porcji/miesiąc, przy czym 1 porcja odpowiada pół filiżanki warzyw nielistnych lub 1 filiżance warzyw liściastych) surowych CV, mieli co najmniej 44% zmniejszone ryzyko nawrotu i nawrotów wielokrotnych, czego nie zaobserwowano u tych spożywających niskie dawki surowych CV [38]. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu, to badanie ma na celu ocenę wpływu spożycia CV i ekspozycji na ITC na ryzyko nawrotu u pacjentów z NMIBC poddawanych wewnątrzpęcherzowej immunoterapii BCG.

Hipoteza Pierwotne interwencje ukierunkowane na ekspozycję i zmiany stylu życia stały się centralnym elementem strategii zdrowia publicznego mających na celu złagodzenie obciążenia rakiem pęcherza moczowego. W szerszym krajobrazie prewencji pierwotnej nawyki żywieniowe odgrywają kluczową rolę w zmniejszaniu ryzyka raka pęcherza moczowego. Pojawiające się dowody podkreślają znaczenie żywienia w modulowaniu szlaków związanych z rakiem, sugerując, że określone wzorce żywieniowe i wybory żywności mogą wpływać na ryzyko raka. Sugerowano ochronną rolę wysokiego spożycia warzyw, olejów o nienasyconych tłuszczach (dieta śródziemnomorska), owoców i flawonoidów [10-13]. Przeciwnie, dieta bogata w tłuszcze nasycone i mięso została powiązana ze zwiększonym ryzykiem BC [14,15]. Szczególnie spożycie warzyw z rodziny kapustowatych (Cruciferae), takich jak brokuły, kalafior, brukselka, kapusta, jarmuż, rzepa i inne, przyciągnęło uwagę ze względu na ich potencjalne działanie ochronne wynikające z ich związków bioaktywnych: izotiocyjanianów (ITC). Dietetyczne ITC to grupa fitozwiązków o wielokierunkowych mechanizmach przeciwnowotworowych, pochodzących głównie z warzyw kapustnych (CV) w postaci glukozynolanów i przekształcanych w ITC pod wpływem enzymu mirozynazy [16]. Organiczne ITC, w szczególności alliloizotiocyjanian (AITC), benzyloizotiocyjanian (BITC), fenetyloizotiocyjanian (PEITC) i sulforafan (SF), należą do najszerzej badanych środków chemoprewencyjnych przeciwnowotworowych. Zaproponowano kilka mechanizmów ochronnego działania ITC przeciwko karcynogenezie, które obejmują: hamowanie aktywacji czynników rakotwórczych i promowanie detoksykacji, indukcję zatrzymania cyklu komórkowego i aktywację apoptozy, hamowanie inwazji komórek rakowych, modulację mikrośrodowiska guza, hamowanie samoodnawiania komórek macierzystych, reorganizację metabolizmu energetycznego i regulację homeostazy mikrobiologicznej [17-22].

Cele Cel główny • Ocenić efekt, w zakresie przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) po 1 roku, schematu żywieniowego charakteryzującego się wysokim spożyciem warzyw z rodziny kapustowatych w porównaniu z brakiem schematu żywieniowego u pacjentów z pośrednim, wysokim lub bardzo wysokim stopniem zaawansowania nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego leczonych BCG (zdefiniowanym jako standard opieki - SOC).

Cele drugorzędne

• Ocenić efekt, w zakresie czasu do nawrotu, schematu żywieniowego charakteryzującego się wysokim spożyciem warzyw z rodziny kapustowatych w porównaniu z brakiem schematu żywieniowego u pacjentów z pośrednim, wysokim i bardzo wysokim stopniem zaawansowania nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego.
• Ocenić efekt, w zakresie przeżycia wolnego od nawrotu (RFS), schematu żywieniowego charakteryzującego się wysokim spożyciem warzyw z rodziny kapustowatych w porównaniu z brakiem schematu żywieniowego u pacjentów z pośrednim, wysokim i bardzo wysokim stopniem zaawansowania nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego z wcześniejszym nawrotem ≤1/rok i <4 guzami (zgodnie ze stratyfikacją ryzyka EORTC z 2016 r. dla pacjentów leczonych podtrzymująco BCG).
• Ocenić wpływ wysokiego spożycia warzyw kapustnych na poziomy ITC w moczu.
• Ocenić wpływ wysokiego spożycia warzyw kapustnych na jakość życia (QoL).

Projekt eksperymentalny To badanie to randomizowane, kontrolowane badanie z równoległymi grupami i alokacją w stosunku 1:1, zaprojektowane w celu oceny wyższości schematu żywieniowego o wysokiej zawartości warzyw kapustnych w porównaniu ze standardową opieką w zmniejszaniu nawrotów raka pęcherza moczowego.

Kryteria kwalifikowalności

• Kolejne serie pacjentów z pośrednim, wysokim i bardzo wysokim ryzykiem NMIBC, zgodnie z modelem punktowym EAU NMIBC z 2021 r., zostaną włączone w kilku ośrodkach.

Kryteria włączenia

• Histologicznie potwierdzony nieinwazyjny rak pęcherza moczowego o pośrednim, wysokim lub bardzo wysokim ryzyku zgodnie z modelem punktowym EAU NMIBC z 2021 r.
• Wiek ≥ 18 Kryteria wykluczenia
• Nieinwazyjny rak pęcherza moczowego o niskim ryzyku
• Inwazyjny rak pęcherza moczowego
• Oczekiwana długość życia < 5 lat
• Stan sprawności WHO 3 lub 4
• Wariantowa histologia
• Współistniejący urotelialny rak pęcherza moczowego w górnych drogach moczowych
• Radioterapia prostaty lub pęcherza
• Zakażenie dróg moczowych
• Przewlekłe zatrzymanie moczu lub cewniki stałe
• Inne trwające choroby onkologiczne
• Aktywne leczenie onkologiczne w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Przetrwała choroba (zdefiniowana jako choroba resztkowa wykryta w ciągu trzech miesięcy po TURB lub przy pierwszej cystoskopii)
• Specyficzne ograniczenia dietetyczne, takie jak dieta wegetariańska, celiakia lub nietolerancja laktozy
• Przewlekła choroba nerek
• Przewlekłe choroby zapalne, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego
• Wycięcie żołądka w wywiadzie
• Zaburzenia wątroby, takie jak marskość lub poziomy ALT/AST trzykrotnie powyżej górnej granicy normy
• Zaburzenia tarczycy
• Leczenie warfaryną Ocena kliniczna wyjściowa

Pacjenci z pośrednim, wysokim i bardzo wysokim ryzykiem NMIBC zostaną włączeni. Dla każdego pacjenta zostaną ocenione następujące parametry:

• Dane demograficzne (wiek, płeć, status zawodowy)
• Status palenia
• Choroby współistniejące
• Leki lub leczenie współistniejące
• Wzrost, waga, BMI

• Analizy laboratoryjne na początku

  • Poziom hemoglobiny w surowicy
  • Kreatynina
  • ITC w moczu (wysokosprawna chromatografia cieczowa, HPLC)
  • ITC w osoczu?
  • Badanie moczu
  • TSH, T3, T4
  • ALT, AST, ALP, bilirubina, PT, GGT, albumina
• Stratyfikacja ryzyka EORTC/EAU

• Charakterystyka guza

  • Stopień zaawansowania
  • Stopień złośliwości
  • Rozmiar
  • Wieloogniskowość
  • Współistniejący CIS
  • Markery zapalne związane ze spożyciem ITC (NF-κB p65, TNF-α i IL-6)?

• Interwencja

  • TUR-B
  • powtórna TUR-B
  • Indukcja ± podtrzymanie Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lub inna immunoterapia

• Narzędzia oceny żywieniowej i QoL

  • Krótki 15-punktowy kwestionariusz częstotliwości spożycia żywności
  • EORTC QLQ-C30
  • Samoocenione spożycie CV (CV-FFQ) Ocena kliniczna podczas obserwacji
• Cystoskopia i cytologia (co trzy miesiące)

• Analizy laboratoryjne (co trzy miesiące)

  • Hemoglobina
  • Kreatynina
  • ITC w moczu
  • ITC w osoczu?
  • Badanie moczu
  • TSH, T3, T4
  • ALT, AST, ALP, bilirubina, PT, GGT, albumina

• Nawrót (co trzy miesiące)

  • Wskaźnik nawrotów
  • Liczba nawrotów
  • Liczba guzów
  • Średnica guzów
• Marker ITC (przy nawrocie)

• Narzędzia oceny żywieniowej i QoL (co trzy miesiące):

  • Krótki 15-punktowy kwestionariusz częstotliwości spożycia żywności
  • EORTC QLQ-C30
  • Samoocenione spożycie CV (CV-FFQ) Interwencja Pacjenci zostaną ocenieni pod kątem kwalifikowalności podczas wizyty przesiewowej (Wizyta 1) trzy tygodnie po TURB przed randomizacją, a tylko pacjenci spełniający kryteria włączenia zostaną włączeni: pacjenci z rozpoznaniem pośredniego, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka NMIBC, zgodnie z nowymi grupami ryzyka czynników prognostycznych EAU NMIBC. Pacjenci w grupie interwencyjnej otrzymają schemat żywieniowy charakteryzujący się wysokim spożyciem warzyw kapustowatych [≥1 filiżanka/dzień] przez 6 miesięcy. Pacjenci w tej grupie otrzymają edukacyjne broszury na temat rodziny warzyw kapustowatych i wizualne wykresy dotyczące wielkości porcji, aby spełnić zalecane dzienne spożycie CV. Pacjentów poprosi się o rejestrowanie dziennego spożycia warzyw kapustowatych. Otrzymają oni cotygodniowy telefon na żywo w celu weryfikacji zrozumienia informacji edukacyjnych i zgodności z schematem żywieniowym. Pacjenci randomizowani do grupy kontrolnej otrzymają standard opieki (SOC) bez modyfikacji zwyczajowego schematu żywieniowego.

Harmonogram badania

Harmonogram badania Punkt czasowy (miesiąc) T0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 REKRUTACJA Badanie kwalifikacyjne X Świadoma zgoda X Ocena kliniczna wyjściowa X Alokacja X INTERWENCJA Schemat żywieniowy vs SOC X X X X X X X OCENY Ocena kliniczna FU X X X X Telefon FU X X X X X X ZAKOŃCZENIE X

Tabela 1. Harmonogram badania. Każdy uczestnik będzie brał udział w badaniu przez łącznie 12 miesięcy po włączeniu. Skróty: miesiąc=miesiące; FU=Obserwacja.

Wielkość próby Analiza mocy została przeprowadzona przed zbieraniem danych przy użyciu SPSS w celu określenia odpowiedniej wielkości próby. Przeprowadzono dwustronny test ze współczynnikiem błędu typu I (α) wynoszącym 0,05 i mocą statystyczną 80%, aby zapewnić odpowiednią moc do wykrycia znaczącego efektu. Oczekiwany efekt to względne zmniejszenie o 40% (bezwzględne zmniejszenie o 10%) wskaźnika nawrotów w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, przy założeniu wskaźnika nawrotów w ogólnej populacji (zgodnie ze stratyfikacją ryzyka EAU) wynoszącego 25% po 1 roku. Aby wykryć tę różnicę, konieczne jest 250 pacjentów na grupę, przy użyciu skorygowanej metody chi-kwadrat.

Generowanie sekwencji i zaślepienie Sekwencja alokacji zostanie wygenerowana przy użyciu losowych liczb generowanych komputerowo w stosunku 1:1. Badanie to będzie prowadzone jako badanie otwarte. Ze względu na charakter interwencji żywieniowej, ani uczestnicy, ani personel badania nie będą zaślepieni co do przydziału do grup. Jednakże osoby oceniające wyniki analizujące poziomy ITC w moczu i wyniki nawrotów będą zaślepione co do przydziału uczestników.

Oczekiwane wyniki Pierwszorzędowy wynik przeżycia wolnego od nawrotu i drugorzędowy wynik czasu do nawrotu zostaną przeanalizowane przy użyciu krzywych przeżycia Kaplana-Meiera, a grupy interwencyjna i kontrolna zostaną porównane za pomocą testu log-rank. Model proporcjonalnych hazardów Coxa zostanie zastosowany do oszacowania współczynników hazardu, z dostosowaniem o istotne zmienne towarzyszące, takie jak wiek, płeć i wyjściowe charakterystyki guza. Dwustronna wartość p < 0,05 będzie uważana za statystycznie istotną. Wyniki drugorzędowe, w tym poziomy ITC w moczu, zostaną przeanalizowane za pomocą testów t lub testów U Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych i testów chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych, w zależności od rozkładu danych. Statystyki opisowe (średnia, mediana, odchylenie standardowe) zostaną podane dla wszystkich zmiennych ciągłych, a częstości dla zmiennych kategorycznych. Analiza podgrup zostanie przeprowadzona u osób z wcześniejszym nawrotem ≤1/rok i <4 guzami (zgodnie ze stratyfikacją ryzyka EORTC z 2016 r. dla pacjentów leczonych podtrzymująco BCG). Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona po 1 roku rekrutacji do badania w celu oceny bezpieczeństwa, skuteczności i postępu badania.

Wpływ na raka Niski wskaźnik nawrotów w raku pęcherza moczowego