Badanie patogenezy i strategii odwracania kacheksji nowotworowej w oparciu o multiomikę (PRCC-MO)

Kacheksja nowotworowa jest wieloczynnikowym zespołem metabolicznym charakteryzującym się utrzymującym się zanikiem mięśni szkieletowych, z utratą tkanki tłuszczowej lub bez. Różni się od konwencjonalnego niedożywienia, dla którego konwencjonalne wsparcie żywieniowe często nie jest w stanie w pełni odwrócić jego postępu. Kacheksja ma niezwykle wysoką częstość występowania u pacjentów z zaawansowanym nowotworem, z ogólną częstością występowania od około 50% do 80%. Szczególnie w nowotworach złośliwych układu pokarmowego, takich jak rak żołądka, rak jelita grubego i rak trzustki, częstość występowania kacheksji jest wyższa ze względu na bezpośrednie zaangażowanie narządów trawiennych przez guzy, a rokowanie choroby jest często bardziej poważne. Istniejące dowody medyczne wskazują, że kacheksja nowotworowa jest ściśle związana z niekorzystnym rokowaniem. Kacheksja nie tylko prowadzi do gwałtownego pogorszenia stanu fizycznego i upośledzenia jakości życia, ale także znacznie zmniejsza tolerancję na chemioterapię, radioterapię i chirurgię, jednocześnie zwiększając toksyczne działania niepożądane związane z leczeniem. Według statystyk, około 20% do 30% zgonów związanych z nowotworami nie jest bezpośrednio przypisywanych zwiększonemu obciążeniu guzem, ale raczej niewydolności sercowo-płucnej i załamaniu metabolicznemu spowodowanemu przez kacheksję. Dlatego kontrolowanie i odwracanie kacheksji jest kluczowym krokiem w przedłużaniu przeżycia i poprawie wyników leczenia.

Obecnie kliniczne leczenie kacheksji nowotworowej nie opiera się na jednym podejściu, ale raczej ma tendencję do przyjmowania "strategii wielomodalnej interwencji kompleksowej". Konkretnie, strategia ta obejmuje wzmocnioną terapię wsparcia żywieniowego (taką jak dostarczanie wysokobiałkowych, wysokokalorycznych formuł żywienia enteralnego/parenteralnego), interwencje farmakologiczne (w tym stosowanie progestagenów w celu poprawy apetytu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych w celu przeciwdziałania ogólnoustrojowym odpowiedziom zapalnym) oraz ukierunkowany trening fizyczny rehabilitacyjny, mający na celu utrzymanie stanu funkcjonalnego poprzez podejście multidyscyplinarne. Należy jednak przyznać, że pomimo wdrożenia powyższych kompleksowych środków, nadal istnieją znaczne ograniczenia w skuteczności klinicznej. W praktyce klinicznej interwencje te często zapewniają jedynie tymczasową ulgę objawową w ograniczonym zakresie (np. krótkotrwałą poprawę apetytu lub spowolnienie tempa utraty wagi), ale nie są w stanie zasadniczo zablokować "przełącznika molekularnego" leżącego u podstaw degradacji białek mięśni szkieletowych, ani nie mogą skutecznie odwrócić już ustalonego zaniku mięśni i spadku funkcji. Podstawową przyczyną tego dylematu jest ekstremalna złożoność patogenezy kacheksji. Kacheksja to nie tylko "niedożywienie", ale raczej "burza metaboliczna" obejmująca nieprawidłową regulację wielu narządów (mięśnie, tkanka tłuszczowa, wątroba, jelita itp.) i układów (immunologiczny, neuroendokrynny, metaboliczny) w całym organizmie. Obecne metody leczenia często dotyczą jedynie objawów dalszych, nie korygując złożonej molekularnej deregulacji wyższych. Co ważniejsze, obecnie w praktyce klinicznej istnieje skrajny brak dogłębnego zrozumienia mechanizmów wczesnej aktywacji kacheksji i nie ma dostępnych wiarygodnych, wysokoczułych biomarkerów (takich jak specyficzne parametry krwi lub cechy obrazowe). Powoduje to, że u zdecydowanej większości pacjentów kacheksja jest diagnozowana, gdy organizm jest już w ciężkim stanie katabolicznym (faza oporna), tym samym tracąc optymalne okno czasowe dla wczesnej interwencji i odwrócenia choroby.

Kacheksja nowotworowa jest w istocie wysoce złożonym zespołem ogólnoustrojowego zaburzenia metabolicznego, którego patologia rdzeniowa wynika z rozległych i głębokich nieprawidłowych interakcji między guzem a gospodarzem. Interakcje te nie ograniczają się do miejsca guza, ale także wywołują funkcjonalną przebudowę wielu narządów, w tym mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej, poprzez mediatory zapalne i produkty metaboliczne. W przeszłych eksploracjach medycznych tradycyjne modele badawcze często ograniczały się do obserwacji jednowymiarowych. To podejście "panoramiczne przez rurkę" miało trudności z ujawnieniem wewnętrznych powiązań między makroskopowymi objawami a mikroskopowymi mechanizmami molekularnymi podczas rozwoju kacheksji. W ostatnich latach, wraz z postępem biotechnologii wysokoprzepustowej, zintegrowana analiza "multi-omics" stała się kluczowym podejściem do odszyfrowywania takich złożonych chorób. Niniejsze badanie ma na celu przezwyciężenie tradycyjnych ograniczeń poprzez innowacyjne zbudowanie panoramicznego modelu systemowego: badacze wykorzystają obrazowanie omics do głębokiego wydobycia cech masy mięśniowej i infiltracji tłuszczu niewidocznych gołym okiem w danych CT, połączą patologię omics, aby obserwować patologiczną przebudowę indukowaną przez mikrośrodowisko guza na poziomie komórkowym, jednocześnie wykorzystując metabolomikę do śledzenia dynamicznych odcisków metabolicznych we krwi i kale oraz zastosują metagenomikę do analizy składu mikroekologicznego "osi jelitowo-mięśniowej". Poprzez tę głęboką integrację obejmującą poziomy makro i mikro, strukturę i funkcję, badacze zamierzają zmapować kompleksowy atlas molekularny początku i progresji kacheksji, tym samym precyzyjnie identyfikując cele terapeutyczne zdolne do odwrócenia tego procesu patologicznego. To wielopoziomowe interdyscyplinarne badanie umożliwia dziedzinie przekroczenie ograniczeń tradycyjnych perspektyw, ujawniając kompleksowy mechanizm, w jaki guzy indukują utratę mięśni i tłuszczu poprzez zmianę środowisk metabolicznych, przebudowę mikrobioty jelitowej i indukowanie zmian histopatologicznych – od makroskopowych zmian w składzie ciała do mikroskopowych ścieżek metabolicznych molekularnych.