Estudo sobre a Patogénese e Estratégias de Reversão da Caquexia do Cancro Baseado em Multi-Ómicas (PRCC-MO)

A caquexia oncológica é uma síndrome metabólica multifatorial caracterizada por atrofia muscular esquelética persistente, com ou sem perda de tecido adiposo. Difere da desnutrição convencional, para a qual o suporte nutricional convencional frequentemente falha em reverter completamente a sua progressão. A caquexia tem uma taxa de incidência extremamente elevada em doentes com cancro avançado, com uma prevalência global que varia de aproximadamente 50% a 80%. Especialmente em tumores malignos do sistema digestivo, como cancro gástrico, cancro colorretal e cancro pancreático, a incidência de caquexia é maior devido ao envolvimento direto dos órgãos digestivos pelos tumores, e o prognóstico da doença é frequentemente mais grave. Evidência médica existente indica que a caquexia oncológica está intimamente associada a um mau prognóstico. A caquexia não só leva a um declínio acentuado da condição física e comprometimento da qualidade de vida, como também reduz significativamente a tolerância à quimioterapia, radioterapia e cirurgia, enquanto aumenta os efeitos secundários tóxicos relacionados com o tratamento. De acordo com estatísticas, aproximadamente 20% a 30% das mortes relacionadas com cancro não são diretamente atribuíveis ao aumento da carga tumoral, mas sim à insuficiência cardiopulmonar e colapso metabólico causados pela caquexia. Portanto, controlar e reverter a caquexia é um passo crítico para prolongar a sobrevivência e melhorar os resultados do tratamento.

Atualmente, o tratamento clínico da caquexia oncológica não depende de uma abordagem única, mas tende a adotar uma "estratégia de intervenção multimodal abrangente". Especificamente, esta estratégia abrange terapia de suporte nutricional intensificada (como fornecer formulações nutricionais entéricas/parenterais ricas em proteínas e calorias), intervenções farmacológicas (incluindo o uso de progestagénios para melhorar o apetite e anti-inflamatórios não esteroides para combater respostas inflamatórias sistémicas) e treino físico de reabilitação direcionado, visando manter o estado funcional através de uma abordagem multidisciplinar. No entanto, deve ser reconhecido que, apesar da implementação das medidas abrangentes mencionadas, permanecem limitações significativas na eficácia clínica. Na prática clínica, estas intervenções frequentemente apenas proporcionam alívio sintomático temporário de forma limitada (por exemplo, melhoria a curto prazo do apetite ou desaceleração da taxa de perda de peso), mas falham em bloquear fundamentalmente o "interruptor molecular" subjacente à degradação proteica muscular esquelética, nem estas intervenções conseguem reverter efetivamente a atrofia muscular já estabelecida e o declínio funcional. A razão fundamental para este dilema reside na extrema complexidade da patogénese da caquexia. A caquexia não é meramente "desnutrição", mas sim uma "tempestade metabólica" envolvendo regulação anormal de múltiplos órgãos (músculo, tecido adiposo, fígado, intestino, etc.) e sistemas (imunitário, neuroendócrino, metabólico) em todo o corpo. Os tratamentos atuais frequentemente apenas abordam sintomas a jusante sem corrigir a complexa desregulação molecular a montante. Mais criticamente, atualmente existe uma extrema falta de compreensão aprofundada dos mecanismos de ativação precoce da caquexia na prática clínica, e não estão disponíveis biomarcadores confiáveis e de alta sensibilidade (como parâmetros sanguíneos específicos ou características de imagem). Isto resulta na vasta maioria dos doentes serem diagnosticados com caquexia quando o corpo já está num estado catabólico grave (fase resistente), perdendo assim a janela de tempo ideal para intervenção precoce e reversão da doença.

A caquexia oncológica é essencialmente uma síndrome de desordem metabólica sistémica altamente complexa, com patologia central derivando de interações anormais extensas e profundas entre tumores e o hospedeiro. Estas interações não se limitam ao local do tumor, mas também desencadeiam remodelação funcional multi-orgânica, incluindo músculo esquelético e tecido adiposo, através de mediadores inflamatórios e produtos metabólicos. Em explorações médicas passadas, os modelos de pesquisa tradicionais estavam frequentemente confinados a observações unidimensionais. Esta abordagem de "visão panorâmica através de um tubo" lutava para revelar as ligações intrínsecas entre sinais macroscópicos e mecanismos moleculares microscópicos durante o desenvolvimento da caquexia. Nos últimos anos, com o avanço da biotecnologia de alto rendimento, a análise integrada "multi-ómica" tornou-se uma abordagem chave para decifrar tais doenças complexas. Este estudo visa superar limitações tradicionais através da construção inovadora de um modelo sistémico panorâmico: os investigadores utilizarão ómica de imagem para explorar profundamente características de massa muscular e infiltração de gordura invisíveis a olho nu em dados de TC, combinarão ómica patológica para observar remodelação patológica induzida pelo microambiente tumoral ao nível celular, empregarão simultaneamente metabolómica para rastrear impressões digitais metabólicas dinâmicas no sangue e fezes, e aplicarão metagenómica para analisar a composição microecológica do "eixo intestino-músculo". Através desta integração profunda abrangendo níveis macro e micro, estrutura e função, os investigadores visam mapear um atlas molecular abrangente do início e progressão da caquexia, identificando assim com precisão alvos terapêuticos capazes de reverter este processo patológico. Esta pesquisa interdisciplinar multi-nível permite ao campo transcender as limitações das perspetivas tradicionais, revelando um mecanismo abrangente pelo qual os tumores induzem perda muscular e de gordura através da alteração de ambientes metabólicos, remodelação da microbiota intestinal e indução de alterações histopatológicas – desde alterações macroscópicas na composição corporal até vias metabólicas moleculares microscópicas.