Undersøgelse af patogenesen og reverseringsstrategier for cancer cachexi baseret på multi-omics (PRCC-MO)

Kraftkakheksi er et multifaktorielt metabolt syndrom, der er karakteriseret ved vedvarende atrofi af skeletmuskulatur, med eller uden tab af fedtvæv.
Det adskiller sig fra konventionel underernæring, hvor konventionel ernæringsstøtte ofte ikke fuldt ud kan vende dens progression.
Kakheksi har en ekstremt høj incidens hos patienter med fremskreden kræft, med en samlet prævalens på mellem cirka 50 % og 80 %.
Især ved ondartede svulster i fordøjelsessystemet som mavekræft, tyktarmskræft og bugspytkirtelkræft er incidensen af kakheksi højere på grund af svulstens direkte involvering af fordøjelsesorganer, og sygdomsprognosen er ofte mere alvorlig.
Eksisterende medicinsk evidens indikerer, at kraftkakheksi er tæt forbundet med dårlig prognose.
Kakheksi fører ikke blot til en skarp forringelse af fysisk tilstand og nedsættelse af livskvaliteten, men reducerer også betydeligt tolerance over for kemoterapi, strålebehandling og kirurgi, samtidig med at det øger behandlingsrelaterede toksiske bivirkninger.
Ifølge statistikker kan cirka 20 % til 30 % af kræftrelaterede dødsfald ikke direkte tilskrives øget svulstbyrde, men snarere kardiopulmonalt svigt og metabolt kollaps forårsaget af kakheksi.
Derfor er kontrol og reversering af kakheksi et afgørende skridt i at forlænge overlevelse og forbedre behandlingsresultater.

I øjeblikket er den kliniske behandling af kraftkakheksi ikke afhængig af en enkelt tilgang, men har tendens til at anvende en "multimodal omfattende interventionsstrategi".
Konkret omfatter denne strategi forbedret ernæringsstøttebehandling (såsom at tilbyde højprotein, højkalorie enteral/parenteral ernæringsformler), farmakologiske interventioner (herunder brug af progestagener til at forbedre appetit og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler til at modvirke systemisk inflammatorisk respons) og målrettet rehabiliteringsfysisk træning, med det formål at opretholde funktionel status gennem en multidisciplinær tilgang.
Det må dog erkendes, at på trods af implementeringen af de ovennævnte omfattende foranstaltninger, er der fortsat væsentlige begrænsninger i den kliniske effekt.
I klinisk praksis giver disse interventioner ofte kun midlertidig symptomatisk lindring i et begrænset omfang (f.eks. kortvarig forbedring af appetit eller nedgang i vægttabshastigheden), men de kan ikke fundamentalt blokere den "molekylære kontakt" der ligger til grund for nedbrydning af skeletmuskelprotein, og disse interventioner kan heller ikke effektivt vende allerede etableret muskelatrofi og funktionelt fald.
Den grundlæggende årsag til dette dilemma ligger i den ekstreme kompleksitet af kakheksis patogenese.
Kakheksi er ikke blot "underernæring", men snarere en "metabol storm", der involverer unormal regulering af flere organer (muskler, fedtvæv, lever, tarm osv.) og systemer (immun-, neuroendokrin, metabolt) i hele kroppen.
Nuværende behandlinger adresserer ofte kun nedstrøms symptomer uden at korrigere den komplekse opstrøms molekylære dysregulering.
Mere kritisk er, at der i øjeblikket er en ekstrem mangel på dyb forståelse af de tidlige aktiveringsmekanismer for kakheksi i klinisk praksis, og der er ingen pålidelige, højfølsomme biomarkører (såsom specifikke blodparametre eller billeddannende karakteristika) tilgængelige.
Dette resulterer i, at langt de fleste patienter diagnosticeres med kakheksi, når kroppen allerede er i en alvorlig katabol tilstand (resistent fase), hvilket fører til, at det optimale tidsvindue for tidlig intervention og sygdomsreversering går tabt.

Kraftkakheksi er i bund og grund et højkomplekst systemisk metabolt forstyrrelsesyndrom, hvor kernepatologien stammer fra omfattende og dybtgående unormale interaktioner mellem svulster og værten.
Disse interaktioner er ikke begrænset til svulststedet, men udløser også funktionel omformning af flere organer, herunder skeletmuskulatur og fedtvæv, gennem inflammatoriske medier og metaboliske produkter.
I tidligere medicinske udforskninger var traditionelle forskningsmodeller ofte begrænset til enkeltdimensionelle observationer.
Denne "panoramavisning gennem et rør" tilgang havde svært ved at afsløre de iboende forbindelser mellem makroskopiske tegn og mikroskopiske molekylære mekanismer under udviklingen af kakheksi.
I de senere år, med fremskridt inden for højgennemløbs bioteknologi, er "multi-omics" integreret analyse blevet en nøgletilgang til at afkode sådanne komplekse sygdomme.
Dette studie har til formål at overvinde traditionelle begrænsninger ved innovativt at konstruere en panoramisk systemisk model: undersøgerne vil anvende billeddannende omics til dybt at udvinde muskelmasse og fedtinfiltrationskarakteristika, der er usynlige for det blotte øje i CT-data, kombinere patologisk omics for at observere svulstmikromiljø-induceret patologisk omformning på cellulært niveau, samtidig anvende metabolomik til at spore metaboliske dynamiske fingeraftryk i blod og afføring, og anvende metagenomik til at analysere den mikrobøkologiske sammensætning af "tarm-muskel-aksen".
Gennem denne dybe integration, der spænder over makro- og mikroniveauer, struktur og funktion, sigter undersøgerne mod at kortlægge et omfattende molekylært atlas over kakheksis debut og progression, og derved præcist identificere terapeutiske mål, der er i stand til at vende denne patologiske proces.
Denne flerniveau tværfaglige forskning gør det muligt for feltet at overskride begrænsningerne i traditionelle perspektiver og afsløre en omfattende mekanisme, hvorved svulster inducerer muskeltab og fedttab gennem at ændre metaboliske miljøer, omforme tarmmikrobiota og inducere histopatologiske forandringer - fra makroskopiske ændringer i kropskomposition til mikroskopiske molekylære metaboliske veje.