Um estudo de Fase I de vemurafenibe e hidroxicloroquina em pacientes com melanoma avançado BRAF mutante

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.
• Os pacientes devem ter o diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma metastático em estágio IV positivo para a mutação BRAF V600E pelo teste COBAS ou outro ensaio aprovado pela CLIA.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Os pacientes devem apresentar as seguintes funções hematológicas, renais e hepáticas: contagem absoluta de neutrófilos > 1500/mm3, plaquetas > 100.000/mm3, hemoglobina >9g/dL, creatinina ≤ 2 vezes o limite superior do normal (LSN), albumina > 2g/dL , bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, ALT e AST ≤ 3 vezes acima dos limites superiores da norma institucional.
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito.
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início da dosagem em mulheres na pré-menopausa. Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas sem teste de gravidez sérico se forem estéreis cirurgicamente ou estiverem na pós-menopausa por ≥ 1 ano.

Homens e mulheres férteis devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento, conforme indicado por seu médico. Métodos eficazes de contracepção são definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta (por exemplo, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados ou dispositivos intra-uterinos). A critério do investigador, os métodos de contracepção aceitáveis ​​podem incluir abstinência total nos casos em que o estilo de vida do paciente garante a adesão. (Abstinência periódica (ex. métodos de calendário, ovulação, simpotérmico, pós-ovulação) com interrupção não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

• Pacientes com metástases cerebrais tratadas que permaneceram estáveis ​​por 1 mês são elegíveis; os pacientes devem estar sem esteróides por 1 semana antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Qualquer número e tipo de terapias anticancerígenas anteriores, exceto inibidores BRAF ou MEK.
• Os pacientes devem ter descontinuado a imunoterapia ativa (IL-2, interferon, CTLA-4, etc.) ou a quimioterapia pelo menos 4 semanas antes de entrar no estudo e a terapia oral direcionada pelo menos 2 semanas antes de entrar no estudo e ter se recuperado de eventos adversos devido a esses agentes. Os pacientes não devem receber nenhuma outra terapia anticancerígena experimental durante o período do estudo ou nas quatro semanas anteriores à entrada, com exceção das vacinas.

Critério de exclusão:

• Pacientes com infecção concomitante grave ou doença médica que comprometa a capacidade do paciente de receber o tratamento descrito neste protocolo com segurança razoável.
• Pacientes grávidas e lactantes.
• Pacientes recebendo terapia concomitante para seu tumor (ou seja, quimioterápicos ou agentes em investigação).
• Pacientes com doença leptomeníngea.
• Pacientes com malignidade concomitante ou anterior nos últimos 2 anos, a menos que sejam pacientes com carcinoma in situ tratado curativamente, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele. Pacientes com câncer de próstata tratado ou câncer de mama para os quais nenhuma terapia concomitante é indicada são elegíveis para este estudo. Os pacientes que estiveram livres de doença (qualquer malignidade anterior) por ≥ cinco anos são elegíveis para este estudo.
• Devido ao risco de exacerbação da doença, os pacientes com porfiria não são elegíveis.
• Devido ao risco de exacerbação da doença, os pacientes com psoríase não são elegíveis, a menos que a doença esteja bem controlada e estejam sob os cuidados de um especialista para o distúrbio que concorde em monitorar o paciente quanto a exacerbações.
• Pacientes recebendo drogas anticonvulsivantes indutoras de enzimas do citocromo P450 (EIADs) (i.e. fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona ou oxcarbazepina) são inelegíveis.
• Pacientes com degeneração macular previamente documentada ou retinopatia diabética não são elegíveis.
• Pacientes com exposição prévia a inibidores BRAF ou MEK não são elegíveis.
• Como os pacientes com deficiência imunológica correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula óssea, os pacientes HIV positivos são excluídos do estudo. Para pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada, o impacto potencial das interações farmacocinéticas com HCQ e VEM é desconhecido. Estudos apropriados podem ser realizados em pacientes com HIV e naqueles recebendo terapia antirretroviral combinada no futuro.
• História de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QTc corrigido ≥ 450 ms no início do estudo.