En fas I-studie av Vemurafenib och Hydroxychloroquine hos patienter med avancerad BRAF-mutant melanom

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste vara minst 18 år gamla.
• Patienterna måste ha histologiskt bekräftad diagnos av Stege IV metastiskt melanom positivt för BRAF V600E-mutation genom antingen COBAS-testet eller annan CLIA-godkänd analys.
• Patienter måste ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
• Patienter måste ha följande hematologiska, njur- och leverfunktion: absolut antal neutrofiler > 1500/mm3, trombocyter > 100 000/mm3, hemoglobin >9g/dL, kreatinin ≤ 2 gånger de övre normalgränserna (ULN), albumin > 2g/dL , total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, ALAT och ASAT ≤ 3 gånger över de övre gränserna för institutionsnormen.
• Patienter måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke.
• Negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före påbörjad dosering hos premenopausala kvinnor. Kvinnor som inte är fertila kan inkluderas utan serumgraviditetstest om de antingen är sugiskt sterila eller har varit postmenopausala i ≥ 1 år.

Fertila män och kvinnor måste ha en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter avslutad behandling enligt anvisningar från deras läkare. Effektiva preventivmetoder definieras som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt (till exempel implantat, injicerbara medel, kombinerade orala preventivmedel eller intrauterina anordningar). Enligt utredarens gottfinnande kan acceptabla preventivmetoder inkludera total avhållsamhet i fall där patientens livsstil säkerställer följsamhet. (Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, sympotermiska, postovulationsmetoder) med abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)

• Patienter med behandlade hjärnmetastaser som har varit stabila i 1 månad är berättigade; patienter måste vara av med steroider i 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas.
• Valfritt antal och typ av tidigare anticancerterapier förutom BRAF- eller MEK-hämmare.
• Patienter måste ha avbrutit aktiv immunterapi (IL-2, interferon, CTLA-4, etc.) eller kemoterapi minst 4 veckor före inträde i studien och oral riktad behandling minst 2 veckor före inträde i studien och ha återhämtat sig från biverkningar på grund av dessa agenter. Patienter får inte få någon annan prövningsbehandling mot cancer under studieperioden eller de fyra veckorna före inträde, med undantag för vacciner.

Exklusions kriterier:

• Patienter med allvarlig samtidig infektion eller medicinsk sjukdom, som skulle äventyra patientens förmåga att få den behandling som beskrivs i detta protokoll med rimlig säkerhet.
• Patienter som är gravida och ammar.
• Patienter som får samtidig behandling för sin tumör (d.v.s. kemoterapeutika eller prövningsmedel).
• Patienter med leptomeningeal sjukdom.
• Patienter med samtidig eller tidigare malignitet under de senaste 2 åren, såvida de inte är patienter med kurativt behandlat karcinom-in-situ eller basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden. Patienter med behandlad prostatacancer eller bröstcancer för vilka ingen samtidig behandling är indicerad är berättigade till denna studie. Patienter som har varit fria från sjukdom (alla tidigare maligniteter) i ≥ fem år är berättigade till denna studie.
• På grund av risken för sjukdomsexacerbation är patienter med porfyri inte berättigade.
• På grund av risken för exacerbation av sjukdomen är patienter med psoriasis inte berättigade om inte sjukdomen är välkontrollerad och de är under vård av en specialist för sjukdomen som går med på att övervaka patienten för exacerbationer.
• Patienter som får cytokrom P450 enzyminducerande antikonvulsiva läkemedel (EIAD) (dvs. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon eller oxkarbazepin) är inte berättigade.
• Patienter med tidigare dokumenterad makuladegeneration eller diabetisk retinopati är inte berättigade.
• Patienter med tidigare exponering för BRAF- eller MEK-hämmare är inte berättigade.
• Eftersom patienter som upptäcker immunbrist löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med benmärgssuppressiv terapi, exkluderas HIV-positiva patienter från studien. För patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling är den potentiella effekten av farmakokinetiska interaktioner med HCQ och VEM okänd. Lämpliga studier kan göras på patienter med HIV och de som får antiretrovital kombinationsterapi i framtiden.
• Medfödd lång QT-syndrom i anamnesen eller ett korrigerat QTc-intervall ≥ 450 msek vid baslinjen.