Влияние высокоинтенсивных интервальных тренировок на легкие у пациентов с ХОБЛ, направленных на операцию по уменьшению объема легких: Исследование PREGENERATE (PREGENERATE)

Пациенты с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) страдают от прогрессирующей потери функции лёгких, что приводит к низкой физической работоспособности, плохому качеству жизни и ранней смерти (2). Лёгочная реабилитация, включая тренировку упражнениями, считается наиболее эффективным нефармакологическим вмешательством для улучшения качества жизни пациентов с ХОБЛ (1). Однако её использование сдерживается отсутствием понимания механизма улучшения, вызванного физическими упражнениями при ХОБЛ, и широко считается, что она не оказывает никакого влияния на функцию лёгких, по крайней мере, по данным динамической спирометрии и диффузионной способности, измеренной в покое в вертикальном положении (3,4). Таким образом, она в основном рассматривается как средство для облегчения симптомов, прежде всего за счёт улучшения функции скелетных мышц, но без возможности обратить какие-либо структурные изменения в лёгочной системе, которые наблюдаются у пациентов с ХОБЛ. Обоснование рекомендации физических упражнений как способа снижения бремени симптомов и повышения качества жизни основано на выводах последнего обзора Кокрановского сотрудничества (5). Авторы заявили, что дополнительные исследования, сравнивающие упражнения с контролем, не требуются, поскольку сами по себе упражнения приводят к улучшениям, независимо от типа упражнений.

Причина, по которой физические упражнения не назначаются более широко пациентам с ХОБЛ, основана на двух предположениях: 1) новая ткань не может образовываться в лёгком взрослого человека, и 2) ранее не было задокументировано последовательных изменений функции лёгких, вызванных тренировкой упражнениями.

Однако образование ткани de novo неоднократно демонстрировалось в лёгком взрослого человека, как у животных, так и у людей, в основном в ответ на длительную гипоксию и пневмонэктомию (6,7). Недавно сообщалось, что интервальные тренировки противодействуют прогрессирующей потере лёгочной ткани в животных моделях экспериментальной ХОБЛ (8). Наиболее вероятным стимулом является механическое напряжение, и если тренировка должна вызвать какие-либо измеримые изменения, то предпочтительно инициировать схему высокоинтенсивных интервальных тренировок (ВИИТ) в лёгочной реабилитации (9).

Аспектом прогрессирующей потери лёгочной ткани при ХОБЛ, которая начинается с самых ранних стадий заболевания, по-видимому, до того, как можно наблюдать какие-либо вентиляционные нарушения, является лёгочная сосудистая дисфункция и потеря лёгочных капилляров, обусловленные, по-видимому, специфичным для заболевания дисбалансом между ангиогенетическими и ангиостатическими процессами в лёгочном сосудистом русле (10,11). Действительно, это, вероятно, механизм, который приводит к сопутствующей потере лёгочной ткани, а также ограничивает толерантность к физической нагрузке, поскольку способность расширять альвеолярно-капиллярную мембрану за счёт рекрутирования и растяжения лёгочных капилляров становится ограниченной, что критически ослабляет потребление кислорода во время упражнений (10).

В настоящее время хорошо установлено, что человеческое лёгкое скрывает разнообразную популяцию механочувствительных клеток-предшественников и стволовых клеток, которые, по-видимому, находятся в состоянии покоя при ХОБЛ (12). Их реактивация под действием растяжения и напряжения, а также высокого сосудистого давления, связанного, например, с физической активностью, может объяснить, почему было обнаружено, что интервальные тренировки противодействуют прогрессирующей потере лёгочной ткани в животных моделях экспериментальной ХОБЛ (8,13,14). Исследователи разработали in vitro протоколы для оценки регенеративной способности лёгкого, и следующим шагом будет разработка аналогичных протоколов для человеческого лёгкого, как в здоровом состоянии, так и от пациентов с ХОБЛ. В настоящем пилотном исследовании исследователи изучат влияние обширных высокоинтенсивных интервальных тренировок (ВИИТ) на регенеративную способность лёгкого, определяемую с помощью культуры лёгочных органоидов in vitro и методов 3D-инженерии сосудистой ткани у пациентов с ХОБЛ в листе ожидания на операцию по уменьшению объёма лёгких.

Первичная цель: Исследовать, влияет ли предреабилитация под наблюдением с помощью ВИИТ во время нахождения в листе ожидания на операцию по уменьшению объёма лёгких на регенеративные пути в лёгком. Исследователи стремятся определить, можно ли обнаружить эти эффекты неинвазивно с использованием биомаркеров крови и технологий пространственной омики для картирования регион-специфических молекулярных изменений, клеточного состава и структурного ремоделирования в лёгочной ткани.

Вторичные цели: Определить, связан ли увеличение объёма крови с увеличением массы лёгочной ткани (МЛТ), объёма лёгочной крови (ОЛК), снижением тяжести симптомов и диффузионной способностью лёгких в покое и во время упражнений. Использовать эксплантированную ткань для разработки ex vivo моделей для изучения механизмов заболевания и восстановления (15,16).

Исследовательские гипотезы:

Первичная: Предреабилитация во время нахождения в листе ожидания на операцию по уменьшению объёма лёгких превосходит контрольную группу без упражнений в плане активации регенеративных путей в лёгком с сопутствующими изменениями МЛТ и ОЛК.

Вторичная: Диффузионная способность во время упражнений и качество жизни повышаются после предреабилитации с ВИИТ по сравнению с контрольной группой без упражнений. Наконец, предполагается, что функциональные исходы, V̇O2peak, состав тела и сердечный выброс улучшатся, несмотря на отсутствие или ограниченные изменения функции лёгких в группе ВИИТ.