Effekten af højintensiv intervaltræning på lungen hos patienter med KOL henvist til lungevolumenreduktionskirurgi: PREGENERATE-forsøget (PREGENERATE)

Patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) lider af en progressivt tab af lungefunktion, der fører til lav fysisk præstation, dårlig livskvalitet og tidlig død (2). Lungerehabilitering, herunder motionstræning, anses for at være den mest effektive ikke-farmakologiske intervention til at forbedre livskvaliteten hos patienter med KOL (1). Dens anvendelse hæmmes dog af manglen på forståelse af mekanismen bag motionsinduceret forbedring ved KOL, og det er bredt anset for ikke at have nogen effekt på lungefunktionen, i hvert fald som målt ved dynamisk spirometri og diffusionskapacitet målt i hvile i oprejst stilling (3,4). Den betragtes derfor primært som et middel til at lindre symptomer, først og fremmest ved at forbedre skeletmuskelfunktionen, men uden potentiale til at vende nogen strukturelle ændringer i lungefunktionen om, som ses hos patienter med KOL. Begrundelsen for at anbefale motion som en måde at reducere symptombelastning og øge livskvaliteten på, er baseret på resultaterne fra den seneste Cochrane-gennemgang (5). Forfatterne konkluderede, at yderligere studier, der sammenligner motion med kontrol, ikke var nødvendige, da motion i sig selv fører til forbedringer uanset motionstypen.

Begrundelsen for ikke at ordinere motion bredere til patienter med KOL er baseret på to antagelser: 1) nyt væv kan ikke dannes i den voksne lunge, og 2) der er tidligere ikke dokumenteret nogen konsekvente træningsinducerede ændringer i lungefunktionen.

Dog er de novo vævsdannelse gentagne gange påvist i den voksne lunge, både hos dyr og mennesker, primært som reaktion på langvarig hypoksi og pneumonektomi (6,7). Det er for nylig blevet rapporteret, at intervalbaseret træning modvirker det progressive tab af lungevæv i dyremodeller for eksperimentel KOL (8). Den mest sandsynlige stimulus er den mekaniske belastning, og hvis der skal induceres målbare ændringer ved træning, er et højintensitets intervaltræningsprogram (HIIT) at foretrække til implementering i lungerehabilitering (9).

Et aspekt af det progressive tab af lungevæv ved KOL, der indtræffer allerede i sygdommens tidligste stadier, tilsyneladende før nogen ventilationsforstyrrelse kan observeres, er pulmonal vaskulær dysfunktion og tab af lungekapillærer, drevet af en tilsyneladende sygdoms-specifik ubalance mellem angiogenetiske og angiostatiske processer i lungekarsystemet (10,11). Dette er sandsynligvis en mekanisme, der driver det samtidige tab af lungevæv og også begrænser motionskapaciteten, da evnen til at udvide den alveolær-kapillære membran gennem pulmonal kapillærrekruttering og udvidelse bliver begrænset, hvilket kritisk reducerer iltoptagelsen under motion (10).

Det er nu velkendt, at den menneskelige lunge rummer en divers population af mekanosensitive stam- og progenitorceller, der synes at være inaktive ved KOL (12). Deres reaktivering ved stræk og belastning samt høje vaskulære tryk forbundet med f.eks. fysisk aktivitet kan sandsynligvis forklare, hvorfor intervalbaseret træning er fundet at modvirke det progressive tab af lungevæv i dyremodeller for eksperimentel KOL (8,13,14). Forskerne har udviklet in vitro-protokoller til at vurdere lungens regenerative kapacitet, og næste skridt vil være at udvikle lignende protokoller for den menneskelige lunge, både i sund tilstand og fra patienter med KOL. I dette pilotstudie vil forskerne undersøge effekterne af en omfattende højintensitets intervaltræning (HIIT) på lungens regenerative kapacitet som bestemt ved in vitro lungeorganoid-dyrkning og vaskulært vævsteknologiske 3D-metoder hos patienter med KOL på venteliste til lungevolumenreduktionskirurgi.

Primært mål: At undersøge om præhabilitering med vejledt HIIT mens man er på venteliste til lungevolumenreduktionskirurgi påvirker regenerative signalveje i lungen. Forskerne sigter mod at afgøre, om disse effekter kan påvises ikke-invasivt ved hjælp af blodbiomarkører og spatial omik-teknologier til at kortlægge regionsspecifikke molekylære ændringer, cellulær sammensætning og strukturel ombygning i lungevæv.

Sekundære mål: At afgøre om en stigning i blodvolumen er forbundet med en øget lungevævsmasse (LVM), pulmonalt blodvolumen (PBV), reduceret symptomstyrke og pulmonal diffusionskapacitet i hvile og under motion. At bruge eksplanteret væv til at udvikle ex vivo-modeller for sygdoms- og reparationsmekanismer (15,16).

Forskningshypoteser:

Primær: Præhabilitering mens man er på venteliste til lungevolumenreduktionskirurgi er overlegen i forhold til en ikke-motions kontrolgruppe til at øge aktivering af regenerative signalveje i lungen med samtidige ændringer i LVM og PBV.

Sekundær: Diffusionskapaciteten under motion og livskvaliteten øges efter præhabilitering med HIIT sammenlignet med en ikke-motions kontrolgruppe. Endelig antages det, at funktionelle resultater, V̇O2peak, kropsammensætning og cardiac output vil blive forbedret trods ingen/eller begrænsede ændringer i lungefunktionen i HIIT-gruppen.