Undersöka kortikal excitabilitet och kognitiv funktion med TMS

Totalt kommer 60 deltagare att rekryteras för att delta i detta försök. Utredarna siktar på att rekrytera 30 patienter med MCI och 30 åldersmatchade friska vuxna. Åldersintervallet för inkludering kommer att vara 18-80, och medelåldern för den friska kohorten kommer att matchas med medelåldern för MCI-kohorten. Följande reviderade Mayo Clinic-kriterier för MCI kommer att användas: (1) kognitiv oro uttryckt av en läkare, informant, deltagare eller sjuksköterska; (2) funktionsnedsättning i 1 eller flera kognitiva domäner (minne, språk, visuospatiala färdigheter eller exekutiva funktioner); (3) väsentligen normala funktionella aktiviteter; och (4) frånvaro av demens. Individer med MCI kommer att ha Mini-Mental State Exam (MMSE, Bilaga 19) poäng mellan 18 och 23 (inklusive) och ha en Clinical Dementia Rating Scale-poäng på 0,5.

Detta studieprotokoll omfattar ett enda testbesök, bestående av fyra separata komponenter: a) vilotillstånd fMRI, b) enkelpuls TMS-paradigm, c) theta-burst rTMS-paradigm och d) en kort motorisk uppgift utförd på en iPad.

Dessa uppgifter kommer att upprepas före och efter theta-burst rTMS-paradigmet (c). Därför är testbesöket:

(a) --> (d) --> (b) --> (c) --> (b) --> (a) --> (d)

Detta protokoll kommer att göra det möjligt för utredare att studera följande både före och efter rTMS-paradigmet: 1) anslutningsmönster som omfattar de funktionella nätverken i hjärnan, 2) mätningar av kortikal excitabilitet härledd från enkelpuls TMS och 3) motorhastighet för övre extremiteter och skärpa.

Transkraniell magnetisk stimulering:

Magnetisk stimulering kommer att utföras med en kraftfull MagPro X100 (MagVenture Inc. Danmark)(Bilaga 11). När TMS-maskinen avger stimuli kan patienter känna och/eller en klickande/knacka känsla under spolen. Deltagarna kommer att få hörlurar som en extra säkerhetsåtgärd för att skydda hörseln under TMS-sessionen. Innan TMS-sessionen påbörjas kommer forskargruppen att se till att deltagaren är så bekväm som möjligt i TMS-stolen.

Enkelpuls TMS-paradigm:

Först måste enheten kalibreras för varje individ eftersom alla har olika känslighet för de magnetiska fält som genereras av TMS. TMS-enheten kommer att kalibreras för att säkerställa att deltagaren får lägsta möjliga "dos". För att göra det kommer TMS-spolen att placeras i hårbotten direkt ovanför den region av hjärnan som är ansvarig för fingerrörelser, vilket är en specifik region av den motoriska cortex som ligger på den pre-centrala gyrusen. TMS-spolen kommer sedan att leverera pulser som stegvis eskalerar tills en nivå nås som får handen att rycka (särskilt tumme och pekfinger). Detta kommer att observeras visuellt och registreras kvantitativt med elektromyografi (EMG) sensorer. Mängden energi som krävs för att få handen att rycka kallas "motortröskeln" och den varierar för alla. Denna "motortröskel" kommer sedan att användas för att kalibrera maskinen för TMS-protokollet.

En åttatals TMS-spole kommer att hållas över den motoriska cortexen i den optimala hårbottenpositionen för att framkalla motor-framkallade potentialer (MEPs) i den kontralaterala första dorsal interosseous (FDI) muskeln. Förutom att observera fingerrörelserna visuellt, kommer utredarna också att fästa elektroder för ytelektromyografi (EMG) på huden på höger FDI. Elektroderna kommer att upptäcka all aktivitet i muskler, vilket kommer att ge en mer exakt mätning för personlig "motorisk tröskel". Den exakta platsen som framkallar ett motoriskt svar i den kontralaterala FDI kallas "hot spot". Denna plats kommer att spelas in med hjälp av realtids TMS 3D Neuronavigation System (Localite TMS Navigator, Tyskland, http://www.localite.de/en/products/tms-navigator/#c572) för att säkerställa testkonsistens i följande försök. Localite är ett mjukvarupaket som används tillsammans med TMS-utrustning. Den innehåller en infraröd kamera för att registrera platsen för TMS-spolen i förhållande till deltagarnas huvud. Detta gör det möjligt för forskare att på ett tillförlitligt sätt placera spolen på samma exakta plats under hela sessionen.

Den vilomotoriska tröskeln (RMT) definieras som den lägsta stimulansintensiteten som ger en liminal MEP (cirka 50 μV i 50 % av 10 försök) i vila. Den aktiva motoriska tröskeln (AMT) definieras generellt som den minsta stimulansintensitet som ger en liminal MEP (cirka 200 μV i 50 % av 10 försök) under isometrisk sammandragning av den testade muskeln. Både RMT och AMT kommer att uttryckas som en procentandel av den magnetiska stimulatorns maximala uteffekt. RMT- och AMT-data från individuella deltagare kommer att fungera som ett baslinjemått på excitabilitet för att styra intensiteten hos våra följande enpuls- respektive repetitiva TMS-protokoll. Detta kommer att utföras för vänster hjärnhalva. Forskarna kommer också att använda algoritmen Parameter Estimation Sequential Testing (PEST) för att mer effektivt identifiera RMT och AMT.

Efter att motortröskeln och "hot spot" har identifierats för deltagaren kommer TMS-spolen att placeras över "hot spot" som tidigare registrerades av Localite Navigator-mjukvaran och ställa in stimulansintensiteten på 80 % av deltagarnas unikt identifierade AMT . Till exempel, om den aktiva motortröskeln för en specifik individ bestäms vara 40 % av MagPros maximala uteffekt, kommer enhetens intensitet att ställas in på 32 % av maximal uteffekt för enkelpulsprotokollet (32 är lika med 80 % av 40 % , AMT i detta exempel). Vid denna tidpunkt appliceras 8 TMS-pulser (separerade med 6 sekunder) när TMS-spolen är fixerad på "hot spot". Detta steg upprepas i ökande steg (dvs. 10 % av AMT) upp till en intensitet motsvarande 150 % av deltagarens AMT. Detta protokoll består av 64 enkelpulsstimuli, som kommer att levereras upprepade gånger med 6 sekunders mellanrum. Denna procedur är säker och följer standard enpuls TMS-protokoll som har publicerats tidigare.

Detta enkelpulsade TMS-protokoll kommer att utföras två gånger, både före och efter rTMS-protokollet. Varje enpuls TMS-protokoll kommer att pågå i cirka 30 minuter. Tillsammans motsvarar detta 128 stimuli under "Single Pulses TMS"-paradigmen. Under hela singelpulsprotokollet kommer deltagarna att bli ombedda att röra sina pinkiga fingrar och tumfingrar för att ge en subtil bakgrundsfrivillig sammandragning. Detta kommer att "underlätta" motorvägen och sänka tröskeln för stimuleringsintensitet under hela protokollet.

rTMS:

I det repetitiva TMS (rTMS)-protokollet kommer ett mönstrat rTMS-paradigm som kallas intermittent theta burst stimulation (iTBS) att användas. iTBS består av tre bifasiska TMS-stimuli presenterade vid 50 Hz, som upprepas var 200:e ms i 2 sekunder med en intensitet på 80 % av AMT (t.ex. om AMT bestäms vara 40 % av maximal uteffekt, kommer TMS att levereras vid 32 % för detta protokoll). Därför kommer varje stimuleringståg att pågå i två sekunder (30 stimuli per tåg) med ett mellantågintervall på 8 s. Detta rTMS-protokoll består av 10 iTBS-tåg, totalt 300 stimuli från magnetspolen.

Under detta rTMS-protokoll kommer spolen att placeras över "hotspot" på vänster hjärnhalva. rTMS-protokollet kommer bara att utföras en gång och det kommer att ta cirka 10 minuter.

MRT-protokoll:

Detta kommer att ske i samma byggnad, i ett rum intill TMS-enheten. För deras säkerhet kommer deltagarna att uppmanas att lämna alla metallföremål och personliga föremål (t.ex. plånbok, telefon, smycken) i väntrummet på MRT-centret innan de går in i skannerrummet. Deltagarna kommer att bli ombedda att ligga på rygg och förbli stilla under MR-undersökningen. De kommer att få öronproppar för att dämpa ljudet och för att skydda hörseln medan de är i skannern. Ett kardborreband kan också placeras över pannan och skumkuddar kommer att tillhandahållas för att minimera huvudrörelsen under skanningarna. Alla ansträngningar kommer att göras för att göra deltagarna så bekväma som möjligt under skanningen, inklusive filtar för värme och kuddar som ska läggas under knäna/ryggen för att minska stressen från att ligga på rygg.

Deltagarna kommer att påminnas före skanningen om att deras deltagande är frivilligt och de kan när som helst signalera att skanningen ska avbrytas. Det finns ett intercomsystem i skannern som gör det möjligt för deltagarna att kommunicera med MR-teknikern och medlem(mer) i forskargruppen under hela den tid som de är i skannern. Dessutom kommer de att omedelbart kunna avbryta undersökningen när som helst, antingen genom att klämma en signalboll i handen, vilket kommer att varna MR-teknikern i kontrollrummet, eller genom att höja benen, vilket kommer att ses av experimentatorn i kontrollrummet.

Viktigt är att inget kontrastmedel kommer att användas i vår insamling av MRT-data. Alla MRT-data kommer också att inhämtas i "viloläge" så deltagarna kommer bara att bli ombedda att slappna av och förbli stilla under skanningen.

Mer specifikt kommer MRI-data att samlas in på en Siemens 3.0 Tesla Skyra Magnet utrustad med en 32-kanals huvudspole. Total skanningstid blir 30 minuter. Sekvensordningen kommer att vara följande: lokaliseringsskanning (62 sekunder), en strukturell MPRAGE (9 minuter), en fMRI-skanning i vilotillstånd (5 minuter) och en diffusionstensoravbildning (DTI) (14 minuter). Lokaliseraren kommer att samlas in med hjälp av följande parametrar - riktning: inferior till superior, TR= 8,6 ms, ekotid (TE)=4,0 ms, vändvinkel = 20, FOV=250 mm, 5 skivor, 7 mm skivtjocklek. Högupplösta strukturella bilder kommer att förvärvas med hjälp av en T1-viktad spoiled gradient recalled (SPGR) sekvens (TR= 22ms; TE=5,4ms; FOV=25,6cm; flip angle=20°; in-plane matrix size= 256 x 256 ; skivtjocklek = 1 mm; antal skivor = 172). Helhjärnans vilotillstånds-fMRI-data kommer att samlas in med hjälp av T2*-vägd eko-planar avbildning (EPI) (TR= 1,5 s; TE= 30 ms; FOV= 25,6 cm; flipvinkel= 90°; matrisstorlek i planet= 64 x 64; skivtjocklek = 4 mm), vilket resulterar i funktionsdata från 39 axiella skivor med isotropa voxlar på 4 mm3. Under fMRI-skanningen i vilotillstånd kommer deltagarna att fixera på ett hårkors med öppna ögon. DTI-bilder kommer att förvärvas i det axiella planet med en diffusionssensibiliserad parallell EPI-sekvens som mäter diffusion i 86 riktningar (b-faktor= 1000 s/mm2; TR= 7s; TE= 82,5ms; synfält (FOV)= 25,6 cm , matris = 128 x 128, 2 mm interfolierade skivor; parallell accelerationsfaktor = 2).

FMRI-data i vilotillstånd kommer att förbehandlas med hjälp av en pipeline (http://wiki.biac.duke.edu/biac:analysis:resting_pipeline) och verktyg i Oxford Center for Functional MRI of the Brain Software Library (FSL version 5.0.5, www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). Förbearbetningsstegen inkluderar skiva-tidskorrigering, MCFLIRT för rörelsekorrigering, Brain Extraction Tool (BET) för hjärnextraktion och FLIRT för normalisering till MNI 152 T1-mallen (Montreal Neurological Institute, Montreal, Kanada). Utredarna kommer att regressera ut signalen från vit substans och cerebrospinalvätska på basis av masker skapade i FSL FAST och jämnade ut data med en 5 mm kärna med FSL SUSAN. Temporal bandpassfiltrering kommer att begränsa data till frekvenser i 0,001 till 0,08 Hz bandet. Efter rekommendationen från Power et al. kommer utredarna att utföra rörelseskrubbning med hjälp av en ramvis förskjutningströskel på 0,5 och tidsförloppsvarianströskel (DVARS) på 0,5 %

Beteendeåtgärd: Motorisk uppgift

Forskarna kommer att använda iPads utrustade med den digitala datormjukvaran Cantab (Cambridge Cognition Ltd., England) för våra beteendeåtgärder. Cantab är en molnbaserad, datoriserad programvara för kognitiv bedömning som är ett välvaliderat verktyg för akademisk forskning. Utredarna avser att använda 1) Motor Screening Task, 2) Paired Associates Learning Test (på en surfplatta) för att mäta funktioner för motor respektive minne.

Motor Screening Task kräver att deltagarna rör vid det blinkande krysset, som visas på olika ställen på skärmen. Utfallsmåtten inkluderar noggrannheten av pekning och reaktionstid.