Kortikale Erregbarkeit und kognitive Funktion mit TMS untersuchen

Insgesamt werden 60 Teilnehmer rekrutiert, um an dieser Studie teilzunehmen. Die Forscher wollen 30 Patienten mit MCI und 30 gleichaltrige gesunde Erwachsene rekrutieren. Die Altersspanne für die Aufnahme liegt zwischen 18 und 80 Jahren, und das Durchschnittsalter der gesunden Kohorte wird mit dem Durchschnittsalter der MCI-Kohorte abgeglichen. Die folgenden überarbeiteten Kriterien der Mayo Clinic für MCI werden verwendet: (1) kognitive Besorgnis, die von einem Arzt, Informanten, Teilnehmer oder einer Krankenschwester geäußert wird; (2) Beeinträchtigung in einem oder mehreren kognitiven Bereichen (Gedächtnis, Sprache, visuell-räumliche Fähigkeiten oder exekutive Funktionen); (3) im Wesentlichen normale funktionelle Aktivitäten; und (4) Abwesenheit von Demenz. Personen mit MCI haben beim Mini-Mental State Exam (MMSE, Anhang 19) Ergebnisse zwischen 18 und 23 (einschließlich) und eine Bewertungsskala für klinische Demenz von 0,5.

Dieses Studienprotokoll umfasst einen einzelnen Testbesuch, der aus vier separaten Komponenten besteht: a) fMRT im Ruhezustand, b) Einzelpuls-TMS-Paradigma, c) Theta-Burst-rTMS-Paradigma und d) eine kurze motorische Aufgabe, die auf einem iPad durchgeführt wird.

Diese Aufgaben werden vor und nach dem Theta-Burst-rTMS-Paradigma (c) wiederholt. Daher ist der Testbesuch:

(a) --> (d) --> (b) --> (c) --> (b) --> (a) --> (d)

Dieses Protokoll ermöglicht es Forschern, Folgendes sowohl vor als auch nach dem rTMS-Paradigma zu untersuchen: 1) Konnektivitätsmuster, die die funktionellen Netzwerke des Gehirns umfassen, 2) Messungen der kortikalen Erregbarkeit, abgeleitet von Einzelpuls-TMS, und 3) motorische Geschwindigkeit der oberen Extremität & Schärfe.

Transkranielle Magnetstimulation:

Die Magnetstimulation wird mit einem Hochleistungs-MagPro X100 (MagVenture Inc. Dänemark) (Anlage 11). Wenn das TMS-Gerät Reize abgibt, spüren die Patienten möglicherweise ein Klicken/Klopfen unter der Spule. Als zusätzliche Sicherheitsvorkehrung zum Schutz des Gehörs während der TMS-Sitzung erhalten die Teilnehmer Ohrstöpsel. Vor Beginn der TMS-Sitzung stellt das Forschungsteam sicher, dass sich der Teilnehmer auf dem TMS-Stuhl so wohl wie möglich fühlt.

Einzelpuls-TMS-Paradigma:

Zunächst muss das Gerät für jeden Einzelnen kalibriert werden, da jeder eine andere Empfindlichkeit gegenüber den von TMS erzeugten Magnetfeldern hat. Das TMS-Gerät wird kalibriert, um sicherzustellen, dass der Teilnehmer die geringstmögliche "Dosis" erhält. Dazu wird die TMS-Spule auf der Kopfhaut direkt über der für Fingerbewegungen zuständigen Hirnregion platziert, einer bestimmten Region des motorischen Kortex, die sich auf dem präzentralen Gyrus befindet. Die TMS-Spule liefert dann Impulse, die schrittweise eskalieren, bis ein Niveau erreicht ist, das ein Zucken der Hand (insbesondere Daumen und Zeigefinger) verursacht. Dies wird visuell beobachtet und mit Elektromyographie (EMG)-Sensoren quantitativ aufgezeichnet. Die Menge an Energie, die erforderlich ist, um ihre Hand zucken zu lassen, wird als „motorische Schwelle“ bezeichnet und ist für jeden unterschiedlich. Diese "Motorschwelle" wird dann verwendet, um die Maschine für das TMS-Protokoll zu kalibrieren.

Eine Achter-TMS-Spule wird über den motorischen Kortex an der optimalen Position der Kopfhaut gehalten, um motorisch evozierte Potenziale (MEPs) im kontralateralen ersten dorsalen interossären (FDI) Muskel auszulösen. Zusätzlich zur visuellen Beobachtung der Fingerbewegung werden die Ermittler auch Oberflächenelektromyographie (EMG)-Elektroden an der Haut am rechten FDI anbringen. Die Elektroden erkennen jede Aktivität in den Muskeln, was zu einer genaueren Messung der persönlichen "motorischen Schwelle" führt. Der genaue Ort, der eine motorische Reaktion im kontralateralen FDI hervorruft, wird als "Hot Spot" bezeichnet. Dieser Standort wird mit dem Echtzeit-TMS 3D Neuronavigationssystem (Localite TMS Navigator, Deutschland, http://www.localite.de/en/products/tms-navigator/#c572) aufgezeichnet. um die Testkonsistenz in den folgenden Studien sicherzustellen. Localite ist ein Softwarepaket, das in Verbindung mit TMS-Geräten verwendet wird. Es enthält eine Infrarotkamera, um die Position der TMS-Spule relativ zum Kopf des Teilnehmers aufzuzeichnen. Auf diese Weise können die Forscher die Spule während der gesamten Sitzung zuverlässig an derselben genauen Stelle platzieren.

Die motorische Ruheschwelle (RMT) ist definiert als die minimale Stimulusintensität, die im Ruhezustand einen liminalen MEP (etwa 50 μV in 50 % von 10 Versuchen) erzeugt. Die aktive motorische Schwelle (AMT) wird im Allgemeinen als die minimale Stimulusintensität definiert, die während der isometrischen Kontraktion des getesteten Muskels eine liminale MEP (etwa 200 μV in 50 % von 10 Versuchen) erzeugt. Sowohl RMT als auch AMT werden als Prozentsatz der maximalen Ausgangsleistung des Magnetstimulators ausgedrückt. Die RMT- und AMT-Daten einzelner Teilnehmer dienen als Basismaß für die Erregbarkeit, um die Intensität unserer folgenden Einzelpuls- bzw. sich wiederholenden TMS-Protokolle zu leiten. Dies wird für die linke Hemisphäre durchgeführt. Die Forscher werden auch den Parameter Estimation Sequential Testing (PEST)-Algorithmus verwenden, um RMT und AMT effizienter zu identifizieren.

Nachdem die Motorschwelle und der „Hot Spot“ für den Teilnehmer identifiziert wurden, wird die TMS-Spule über dem „Hot Spot“ platziert, der zuvor von der Localite Navigator-Software aufgezeichnet wurde, und die Stimulusintensität auf 80 % der eindeutig identifizierten AMT der Teilnehmer eingestellt . Wenn beispielsweise die aktive motorische Schwelle einer bestimmten Person auf 40 % der maximalen Ausgangsleistung des MagPro festgelegt wird, wird die Geräteintensität auf 32 % der maximalen Ausgangsleistung für das Einzelpulsprotokoll eingestellt (32 entspricht 80 % von 40 % , das AMT in diesem Beispiel). Zu diesem Zeitpunkt werden 8 TMS-Impulse angelegt (durch 6 Sekunden getrennt), da die TMS-Spule auf dem "heißen Punkt" fixiert ist. Dieser Schritt wird in zunehmenden Schritten (d. h. 10 % der AMT) bis zu einer Intensität wiederholt, die 150 % der AMT des Teilnehmers entspricht. Dieses Protokoll besteht aus 64 Einzelpulsstimuli, die wiederholt im Abstand von 6 Sekunden abgegeben werden. Dieses Verfahren ist sicher und folgt Standard-Einzelimpuls-TMS-Protokollen, die zuvor veröffentlicht wurden.

Dieses Einzelpuls-TMS-Protokoll wird zweimal durchgeführt, sowohl vor als auch nach dem rTMS-Protokoll. Jedes Einzelpuls-TMS-Protokoll dauert ungefähr 30 Minuten. Kombiniert entspricht dies 128 Stimuli während der „Single Pulses TMS“-Paradigmen. Während des Einzelpulsprotokolls werden die Teilnehmer gebeten, ihren kleinen und Daumenfinger zu berühren, um eine subtile freiwillige Kontraktion im Hintergrund zu erzeugen. Dies wird den motorischen Weg „erleichtern“ und die Schwelle für die Stimulationsintensität während des gesamten Protokolls senken.

rTMS:

Im repetitiven TMS (rTMS)-Protokoll wird ein gemustertes rTMS-Paradigma namens intermittierende Theta-Burst-Stimulation (iTBS) verwendet. Die iTBS besteht aus drei biphasischen TMS-Stimuli mit 50 Hz, die alle 200 ms für 2 Sekunden mit einer Intensität von 80 % der AMT wiederholt werden (z. B. wenn AMT auf 40 % der maximalen Leistung festgelegt wird, wird TMS mit 32 % abgegeben für dieses Protokoll). Daher dauert jeder Stimulationszug zwei Sekunden (30 Stimuli pro Zug) mit einem Intervall zwischen den Zügen von 8 s. Dieses rTMS-Protokoll besteht aus 10 iTBS-Zügen mit insgesamt 300 Stimuli von der Magnetspule.

Während dieses rTMS-Protokolls wird die Spule über dem "Hotspot" der linken Hemisphäre platziert. Das rTMS-Protokoll wird nur einmal durchgeführt und dauert etwa 10 Minuten.

MRT-Protokolle:

Dies geschieht im selben Gebäude in einem Raum neben dem TMS-Gerät. Zu ihrer eigenen Sicherheit werden die Teilnehmer gebeten, alle Metallgegenstände und persönlichen Gegenstände (z. B. Brieftasche, Telefon, Schmuck) im Wartezimmer des MRT-Zentrums zu lassen, bevor sie den Scannerraum betreten. Die Teilnehmer werden gebeten, sich auf den Rücken zu legen und für die Dauer des MRT-Scans ruhig zu bleiben. Sie erhalten Ohrstöpsel, um den Lärm zu dämpfen und ihr Gehör zu schützen, während sie sich im Scanner befinden. Ein Klettband kann auch über der Stirn angebracht werden, und es werden Schaumstoffkissen bereitgestellt, um die Kopfbewegung während der Scans zu minimieren. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um es den Teilnehmern während des Scans so angenehm wie möglich zu machen, einschließlich Decken für Wärme und Kissen, die unter die Knie/den Rücken gelegt werden, um die Belastung durch das Liegen auf dem Rücken zu reduzieren.

Die Teilnehmer werden vor dem Scan daran erinnert, dass ihre Teilnahme freiwillig ist, und sie können jederzeit signalisieren, den Scan zu beenden. Im Scanner befindet sich eine Gegensprechanlage, die es den Teilnehmern ermöglicht, während der gesamten Dauer ihres Aufenthalts im Scanner mit dem MRT-Techniker und dem/den Mitglied(en) des Forschungsteams zu kommunizieren. Darüber hinaus können sie die Untersuchung jederzeit sofort abbrechen, entweder durch Drücken eines Signalballs in ihrer Hand, der den MRT-Techniker im Kontrollraum alarmiert, oder durch Anheben der Beine, was vom Experimentator gesehen wird im Kontrollraum.

Wichtig ist, dass in unserer Sammlung von MRT-Daten kein Kontrastmittel verwendet wird. Außerdem werden alle MRT-Daten im "Ruhezustand" erfasst, sodass die Teilnehmer nur gebeten werden, sich zu entspannen und für die Dauer des Scans ruhig zu bleiben.

Genauer gesagt werden MRT-Daten auf einem Siemens 3.0 Tesla Skyra Magnet gesammelt, der mit einer 32-Kanal-Kopfspule ausgestattet ist. Die Gesamtscanzeit beträgt 30 Minuten. Die Reihenfolge der Sequenzen ist wie folgt: Localizer-Scan (62 Sekunden), Struktur-MPRAGE (9 Minuten), fMRI-Scan im Ruhezustand (5 Minuten) und DTI-Scan (Diffusion-Tensor Imaging) (14 Minuten). Der Localizer wird mit den folgenden Parametern erfasst - Richtung: von unten nach oben, TR = 8,6 ms, Echozeit (TE) = 4,0 ms, Flipwinkel = 20, FOV = 250 mm, 5 Schichten, 7 mm Schichtdicke. Hochauflösende Strukturbilder werden mit einer T1-gewichteten SPGR-Sequenz (Spoiled Gradient Recall) aufgenommen (TR = 22 ms; TE = 5,4 ms; FOV = 25,6 cm; Kippwinkel = 20°; Matrixgröße in der Ebene = 256 x 256 ; Scheibendicke= 1mm; Scheibenanzahl= 172). Ganzhirn-fMRT-Daten im Ruhezustand werden mit T2*-gewichteter echoplanarer Bildgebung (EPI) (TR = 1,5 s; TE = 30 ms; FOV = 25,6 cm; Flipwinkel = 90°; In-Plane-Matrixgröße = 64 x 64; Schichtdicke = 4 mm), was zu funktionellen Daten von 39 axialen Schichten mit isotropen Voxeln von 4 mm3 führt. Während des fMRT-Scans im Ruhezustand fixieren die Teilnehmer mit offenen Augen ein Fadenkreuz. DTI-Bilder werden in der axialen Ebene unter Verwendung einer diffusionssensibilisierten parallelen EPI-Sequenz erfasst, die die Diffusion in 86 Richtungen misst (b-Faktor = 1000 s/mm2; TR = 7 s; TE = 82,5 ms; Sichtfeld (FOV) = 25,6 cm , Matrix = 128 x 128, 2 mm verschachtelte Scheiben, Parallelbeschleunigungsfaktor = 2).

Die Ruhezustands-fMRI-Daten werden mithilfe einer Pipeline vorverarbeitet (http://wiki.biac.duke.edu/biac:analysis:resting_pipeline) und Tools im Oxford Centre for Functional MRI der Brain Software Library (FSL Version 5.0.5, www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). Die Vorverarbeitungsschritte umfassen Schnittzeitkorrektur, MCFLIRT zur Bewegungskorrektur, Brain Extraction Tool (BET) zur Gehirnextraktion und FLIRT zur Normalisierung auf die MNI 152 T1-Vorlage (Montreal Neurological Institute, Montreal, Kanada). Die Ermittler regressieren das Signal aus der weißen Substanz und der Zerebrospinalflüssigkeit auf der Grundlage von Masken, die in FSL FAST erstellt wurden, und glätten die Daten mit einem 5-mm-Kernel unter Verwendung von FSL SUSAN. Die zeitliche Bandpassfilterung begrenzt die Daten auf Frequenzen im Band von 0,001 bis 0,08 Hz. Gemäß der Empfehlung von Power et al. werden die Ermittler Bewegungs-Scrubbing mit einem frameweisen Verschiebungsschwellenwert von 0,5 und einem Zeitverlaufs-Varianzschwellenwert (DVARS) von 0,5 % durchführen.

Verhaltensmaß: Motorische Aufgabe

Die Forscher werden für unsere Verhaltensmessungen iPads verwenden, die mit der digitalen Computersoftware Cantab (Cambridge Cognition Ltd., England) ausgestattet sind. Cantab ist eine cloudbasierte, computergestützte kognitive Bewertungssoftware, die ein gut validiertes Werkzeug für die akademische Forschung ist. Die Ermittler beabsichtigen, 1) Motor-Screening-Aufgabe, 2) Paired Associates Learning Test (auf einem Tablet) zu verwenden, um die Funktionen der Motorik bzw. des Gedächtnisses zu messen.

Bei der Motor-Screening-Aufgabe müssen die Teilnehmer das blinkende Kreuz berühren, das an verschiedenen Stellen auf dem Bildschirm angezeigt wird. Die Ergebnismaße umfassen die Genauigkeit des Zeigens und die Reaktionszeit.