Sondeo de excitabilidad cortical y función cognitiva con TMS

En total, se reclutarán 60 participantes para participar en este ensayo. El objetivo de los investigadores es reclutar 30 pacientes con DCL y 30 adultos sanos de la misma edad. El rango de edad para la inclusión será de 18 a 80 años, y la edad media de la cohorte sana se comparará con la edad media de la cohorte MCI. Se utilizarán los siguientes criterios revisados ​​de Mayo Clinic para MCI: (1) preocupación cognitiva expresada por un médico, informante, participante o enfermera; (2) deterioro en 1 o más dominios cognitivos (memoria, lenguaje, habilidades visuoespaciales o funciones ejecutivas); (3) actividades funcionales esencialmente normales; y (4) ausencia de demencia. Las personas con DCL tendrán puntajes en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE, Apéndice 19) entre 18 y 23 (inclusive) y tendrán un puntaje en la Escala de Calificación de Demencia Clínica de 0.5.

Este protocolo de estudio consta de una sola visita de prueba, compuesta por cuatro componentes separados: a) IRMf en estado de reposo, b) paradigma de TMS de pulso único, c) paradigma de rTMS theta-burst y d) una tarea motora breve realizada en un iPad.

Estas tareas se repetirán antes y después del paradigma rTMS theta-burst (c). Por lo tanto, la visita de prueba es:

(a) --> (d) --> (b) --> (c) --> (b) --> (a) --> (d)

Este protocolo permitirá a los investigadores estudiar lo siguiente antes y después del paradigma rTMS: 1) patrones de conectividad que comprenden las redes funcionales del cerebro, 2) medidas de excitabilidad cortical derivadas de TMS de un solo pulso y 3) velocidad motora de las extremidades superiores y agudeza.

Estimulación Magnética Transcraneal:

La estimulación magnética se realizará con un MagPro X100 de alta potencia (MagVenture Inc. Dinamarca)(Apéndice 11). Cuando la máquina TMS entrega estímulos, los pacientes pueden sentir una sensación de chasquido/golpeteo debajo de la bobina. Los participantes recibirán auriculares como medida de seguridad adicional para proteger la audición durante la sesión de TMS. Antes de comenzar la sesión de TMS, el equipo de investigación se asegurará de que el participante esté lo más cómodo posible en la silla de TMS.

Paradigma TMS de pulso único:

Primero, el dispositivo deberá calibrarse para cada individuo porque todos tienen una sensibilidad diferente a los campos magnéticos generados por TMS. El dispositivo TMS se calibrará para garantizar que el participante reciba la "dosis" más baja posible. Para hacerlo, la bobina TMS se colocará en el cuero cabelludo directamente sobre la región del cerebro responsable de los movimientos de los dedos, que es una región específica de la corteza motora ubicada en la circunvolución precentral. La bobina TMS luego entregará pulsos que aumentarán progresivamente hasta que se alcance un nivel que haga que su mano se mueva (específicamente, el pulgar y el dedo índice). Esto se observará visualmente y se registrará cuantitativamente con sensores de electromiografía (EMG). La cantidad de energía requerida para hacer que su mano se mueva se llama "umbral motor" y varía para todos. Este "umbral del motor" se utilizará para calibrar la máquina para el protocolo TMS.

Se sostendrá una bobina TMS en forma de ocho sobre la corteza motora en la posición óptima del cuero cabelludo para provocar potenciales evocados motores (MEP) en el primer músculo interóseo dorsal (FDI) contralateral. Además de observar visualmente el movimiento de los dedos, los investigadores también colocarán electrodos de electromiografía de superficie (EMG) en la piel del FDI derecho. Los electrodos detectarán cualquier actividad en los músculos, lo que producirá una medición más precisa del "umbral motor" personal. La ubicación exacta que provoca una respuesta motora en el FDI contralateral se denomina "punto caliente". Esta ubicación se registrará utilizando el sistema de neuronavegación 3D TMS en tiempo real (Localite TMS Navigator, Alemania, http://www.localite.de/en/products/tms-navigator/#c572) para asegurar la consistencia de las pruebas en los siguientes ensayos. Localite es un paquete de software que se utiliza junto con el equipo TMS. Incorpora una cámara infrarroja para registrar la ubicación de la bobina TMS en relación con la cabeza de los participantes. Esto permite a los investigadores colocar de manera confiable la bobina en la misma ubicación precisa durante toda la sesión.

El umbral motor en reposo (RMT) se define como la intensidad de estímulo mínima que produce un MEP liminal (alrededor de 50 μV en el 50% de 10 ensayos) en reposo. El umbral motor activo (AMT) generalmente se define como la intensidad de estímulo mínima que produce un MEP liminal (alrededor de 200 μV en el 50% de 10 ensayos) durante la contracción isométrica del músculo evaluado. Tanto RMT como AMT se expresarán como un porcentaje de la salida máxima del estimulador magnético. Los datos de RMT y AMT de participantes individuales servirán como una medida de referencia de la excitabilidad para guiar la intensidad de nuestros siguientes protocolos de TMS de pulso único y repetitivo, respectivamente. Esto se realizará para el hemisferio izquierdo. Los investigadores también utilizarán el algoritmo de prueba secuencial de estimación de parámetros (PEST) para identificar de manera más eficiente el RMT y el AMT.

Después de identificar el umbral del motor y el "punto caliente" para el participante, la bobina TMS se colocará sobre el "punto caliente" que fue registrado previamente por el software Localite Navigator y establecerá la intensidad del estímulo en el 80% de los participantes identificados de forma única AMT . Por ejemplo, si se determina que el umbral motor activo de un individuo específico es el 40 % de la salida máxima del MagPro, la intensidad del dispositivo se establecerá en el 32 % de la salida máxima para el protocolo de pulso único (32 equivale al 80 % del 40 % , la AMT en este ejemplo). En este momento, se aplican 8 pulsos TMS (separados por 6 segundos) mientras la bobina TMS se fija en el "punto caliente". Este paso se repite en incrementos crecientes (es decir, 10 % de la AMT) hasta una intensidad equivalente al 150 % de la AMT del participante. Este protocolo consta de 64 estímulos de un solo pulso, que se entregarán repetidamente con 6 segundos de diferencia. Este procedimiento es seguro y sigue los protocolos estándar de TMS de pulso único que se han publicado anteriormente.

Este protocolo TMS de un solo pulso se realizará dos veces, tanto antes como después del protocolo rTMS. Cada protocolo TMS de pulso único durará aproximadamente 30 minutos. Combinado, esto equivale a 128 estímulos durante los paradigmas "Single Pulses TMS". A lo largo del protocolo de pulso único, se les pedirá a los participantes que se toquen los dedos meñique y pulgar para proporcionar una contracción voluntaria de fondo sutil. Esto 'facilitará' la vía motora y reducirá el umbral de intensidad de estimulación a lo largo del protocolo.

rTMS:

En el protocolo repetitivo de TMS (rTMS), se utilizará un paradigma de rTMS modelado llamado estimulación intermitente theta burst (iTBS). El iTBS consta de tres estímulos TMS bifásicos presentados a 50 Hz, repetidos cada 200 ms durante 2 segundos a una intensidad del 80 % de AMT (p. para este protocolo). Por tanto, cada tren de estimulación tendrá una duración de dos segundos (30 estímulos por tren) con un intervalo entre trenes de 8 s. Este protocolo rTMS se compone de 10 trenes iTBS, con un total de 300 estímulos de la bobina magnética.

Durante este protocolo rTMS, la bobina se colocará sobre el "punto de acceso" del hemisferio izquierdo. El protocolo rTMS solo se realizará una vez y tendrá una duración aproximada de 10 minutos.

Protocolos de resonancia magnética:

Esto ocurrirá en el mismo edificio, en una habitación adyacente al dispositivo TMS. Por su seguridad, se les pedirá a los participantes que dejen todos los objetos metálicos y artículos personales (p. ej., billetera, teléfono, joyas) en la sala de espera del centro de MRI antes de ingresar a la sala del escáner. Se les pedirá a los participantes que se acuesten boca arriba y permanezcan quietos durante la resonancia magnética. Se les darán tapones para los oídos para amortiguar el ruido y proteger su audición mientras están en el escáner. También se puede colocar una correa de velcro sobre la frente y se proporcionarán almohadas de espuma para minimizar el movimiento de la cabeza durante las exploraciones. Se hará todo lo posible para que los participantes estén lo más cómodos posible durante la exploración, incluidas mantas para calentarse y cojines que se colocarán debajo de las rodillas/espalda para reducir el estrés de acostarse boca arriba.

Se recordará a los participantes antes del escaneo que su participación es voluntaria y que pueden indicar que detengan el escaneo en cualquier momento. Hay un sistema de intercomunicación en el escáner, que permitirá a los participantes comunicarse con el técnico de resonancia magnética y los miembros del equipo de investigación durante todo el tiempo que estén en el escáner. Además, podrán detener inmediatamente el examen en cualquier momento, ya sea apretando una bola de señales colocada en su mano, que alertará al técnico de resonancia magnética en la sala de control, o levantando las piernas, lo que será visto por el experimentador. en la sala de control.

Es importante destacar que no se utilizará ningún agente de contraste en nuestra recopilación de datos de MRI. Además, todos los datos de resonancia magnética se adquirirán en "estado de reposo", por lo que solo se les pedirá a los participantes que se relajen y permanezcan quietos durante la exploración.

Más específicamente, los datos de resonancia magnética se recopilarán en un Siemens 3.0 Tesla Skyra Magnet equipado con una bobina principal de 32 canales. El tiempo total de escaneo será de 30 minutos. El orden de las secuencias será el siguiente: escaneo del localizador (62 segundos), un MPRAGE estructural (9 minutos), un escaneo fMRI en estado de reposo (5 minutos) y un escaneo de imágenes de tensor de difusión (DTI) (14 minutos). El localizador se recogerá utilizando los siguientes parámetros - dirección: inferior a superior, TR= 8,6 ms, tiempo de eco (TE)=4,0 ms, ángulo de giro = 20, FOV = 250 mm, 5 cortes, espesor de corte de 7 mm. Las imágenes estructurales de alta resolución se adquirirán utilizando una secuencia recuperada de gradiente estropeado (SPGR) ponderada en T1 (TR = 22 ms; TE = 5,4 ms; FOV = 25,6 cm; ángulo de giro = 20 °; tamaño de matriz en el plano = 256 x 256 ; espesor de corte= 1 mm; número de cortes= 172). Los datos de IRMf en estado de reposo de todo el cerebro se recopilarán utilizando imágenes ecoplanares (EPI) ponderadas en T2* (TR = 1,5 s; TE = 30 ms; FOV = 25,6 cm; ángulo de giro = 90°; tamaño de matriz en el plano = 64 x 64; espesor de corte = 4 mm), dando como resultado datos funcionales de 39 cortes axiales con vóxeles isotrópicos de 4 mm3. Durante la resonancia magnética funcional en estado de reposo, los participantes se fijarán en una cruz con los ojos abiertos. Las imágenes DTI se adquirirán en el plano axial utilizando una secuencia EPI paralela sensibilizada por difusión que mide la difusión en 86 direcciones (factor b= 1000 s/mm2; TR= 7 s; TE= 82,5 ms; campo de visión (FOV)= 25,6 cm , matriz= 128 x 128, cortes intercalados de 2 mm, factor de aceleración paralela= 2).

Los datos de IRMf en estado de reposo se preprocesarán mediante una canalización (http://wiki.biac.duke.edu/biac:analysis:resting_pipeline) y herramientas en el Oxford Centre for Functional MRI of the Brain Software Library (FSL versión 5.0.5, www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). Los pasos de preprocesamiento incluyen corrección de tiempo de corte, MCFLIRT para corrección de movimiento, herramienta de extracción de cerebro (BET) para extracción de cerebro y FLIRT para normalización a la plantilla MNI 152 T1 (Montreal Neurological Institute, Montreal, Canadá). Los investigadores extraerán la señal de la sustancia blanca y el líquido cefalorraquídeo sobre la base de máscaras creadas en FSL FAST y suavizarán los datos con un kernel de 5 mm utilizando FSL SUSAN. El filtrado de paso de banda temporal limitará los datos a frecuencias en la banda de 0,001 a 0,08 Hz. Siguiendo la recomendación de Power et al., los investigadores realizarán un barrido de movimiento utilizando un umbral de desplazamiento por fotogramas de 0,5 y un umbral de variación del curso temporal (DVARS) de 0,5 %.

Medida conductual: tarea motora

Los investigadores utilizarán iPads equipados con el software de computadora digital Cantab (Cambridge Cognition Ltd., Inglaterra) para nuestras medidas de comportamiento. Cantab es un software de evaluación cognitiva computarizado basado en la nube que es una herramienta bien validada para la investigación académica. Los investigadores tienen la intención de usar 1) Tarea de detección motora, 2) Prueba de aprendizaje de asociados emparejados (en una tableta) para medir las funciones motoras y la memoria, respectivamente.

La tarea Motor Screening requiere que los participantes toquen la cruz parpadeante, que se muestra en diferentes lugares de la pantalla. Las medidas de resultado incluyen la precisión de señalar y el tiempo de reacción.