Undersøgelse af kortikal excitabilitet og kognitiv funktion med TMS

I alt vil 60 deltagere blive rekrutteret til at deltage i dette forsøg. Efterforskerne sigter mod at rekruttere 30 patienter med MCI og 30 aldersmatchede raske voksne. Aldersintervallet for inklusion vil være 18-80, og gennemsnitsalderen for den raske kohorte vil blive matchet med gennemsnitsalderen for MCI-kohorten. Følgende reviderede Mayo Clinic-kriterier for MCI vil blive brugt: (1) kognitiv bekymring udtrykt af en læge, informant, deltager eller sygeplejerske; (2) svækkelse i 1 eller flere kognitive domæner (hukommelse, sprog, visuospatiale færdigheder eller eksekutive funktioner); (3) i det væsentlige normale funktionelle aktiviteter; og (4) fravær af demens. Personer med MCI vil have en Mini-Mental State Exam (MMSE, Bilag 19) score mellem 18 og 23 (inklusive) og have en Clinical Dementia Rating Scale-score på 0,5.

Denne undersøgelsesprotokol omfatter et enkelt testbesøg, der består af fire separate komponenter: a) fMRI i hviletilstand, b) Enkeltpuls TMS-paradigme, c) theta-burst rTMS-paradigme og d) en kort motorisk opgave udført på en iPad.

Disse opgaver vil blive gentaget før og efter theta-burst rTMS-paradigmet (c). Derfor er testbesøget:

(a) --> (d) --> (b) --> (c) --> (b) --> (a) --> (d)

Denne protokol vil gøre det muligt for efterforskere at studere følgende både før og efter rTMS-paradigmet: 1) forbindelsesmønstre, der omfatter hjernens funktionelle netværk, 2) mål for kortikal excitabilitet afledt af enkeltpuls-TMS og 3) motorhastighed i øvre ekstremiteter og skarphed.

Transkraniel magnetisk stimulering:

Magnetisk stimulering vil blive udført med en højeffekt MagPro X100 (MagVenture Inc. Danmark)(Bilag 11). Når TMS-maskinen afgiver stimuli, kan patienter føle og/eller en klik-/bankfornemmelse under spolen. Deltagerne vil få udleveret ørepropper som en ekstra sikkerhedsforanstaltning for at beskytte hørelsen under TMS-sessionen. Inden TMS-sessionen påbegyndes, vil forskerholdet sørge for, at deltageren er så komfortabel som muligt i TMS-stolen.

Single Pulse TMS-paradigme:

For det første skal enheden kalibreres for hver enkelt person, fordi alle har forskellig følsomhed over for de magnetiske felter, der genereres af TMS. TMS-enheden vil blive kalibreret for at sikre, at deltageren modtager den lavest mulige "dosis". For at gøre dette vil TMS-spolen blive placeret på hovedbunden direkte over den region af hjernen, der er ansvarlig for fingerbevægelser, som er en specifik region af den motoriske cortex placeret på den præ-centrale gyrus. TMS-spolen vil derefter levere impulser, der trinvist eskalerer, indtil et niveau er nået, der får deres hånd til at rykke (specifikt tommelfinger og pegefinger). Dette vil blive observeret visuelt og registreret kvantitativt med elektromyografi (EMG) sensorer. Mængden af ​​energi, der kræves for at få deres hånd til at rykke, kaldes "motorisk tærskel", og den varierer for alle. Denne "motortærskel" vil derefter blive brugt til at kalibrere maskinen til TMS-protokollen.

En ottetals TMS-spole vil blive holdt over den motoriske cortex i den optimale hovedbundsposition for at fremkalde motor-fremkaldte potentialer (MEP'er) i den kontralaterale første dorsal interosseous (FDI) muskel. Ud over at observere fingerbevægelsen visuelt, vil efterforskerne også vedhæfte overfladeelektromyografi (EMG) elektroder til huden på højre FDI. Elektroderne vil registrere enhver aktivitet i muskler, hvilket vil give en mere nøjagtig måling for personlig "motorisk tærskel". Den nøjagtige placering, der fremkalder en motorisk reaktion i den kontralaterale FDI, omtales som "hot spot". Denne placering vil blive optaget ved hjælp af real-time TMS 3D Neuronavigation System (Localite TMS Navigator, Tyskland, http://www.localite.de/en/products/tms-navigator/#c572) for at sikre testkonsistens i de følgende forsøg. Localite er en softwarepakke, der bruges sammen med TMS-udstyr. Det inkorporerer et infrarødt kamera til at registrere placeringen af ​​TMS-spolen i forhold til deltagerens hoved. Dette giver forskere mulighed for pålideligt at placere spolen på den samme præcise placering under hele sessionen.

Den hvilende motoriske tærskel (RMT) er defineret som den minimale stimulusintensitet, der producerer en liminal MEP (ca. 50 μV i 50 % af 10 forsøg) i hvile. Den aktive motoriske tærskel (AMT) er generelt defineret som den minimale stimulusintensitet, der producerer en liminal MEP (ca. 200 μV i 50 % af 10 forsøg) under isometrisk kontraktion af den testede muskel. Både RMT og AMT vil blive udtrykt som en procentdel af magnetstimulatorens maksimale output. RMT- og AMT-dataene fra individuelle deltagere vil tjene som et basismål for excitabilitet for at vejlede intensiteten af ​​henholdsvis vores følgende enkelt-impulser og gentagne TMS-protokoller. Dette vil blive udført for venstre hjernehalvdel. Forskerne vil også bruge Parameter Estimation Sequential Testing (PEST) algoritmen til mere effektivt at identificere RMT og AMT.

Efter at motortærsklen og "hot spot" er identificeret for deltageren, vil TMS-spolen blive placeret over "hot spot", der tidligere blev registreret af Localite Navigator-softwaren og indstille stimulusintensiteten til 80 % af deltagerne unikt identificeret AMT . For eksempel, hvis den aktive motoriske tærskel for et specifikt individ bestemmes til at være 40% af MagPro'ens maksimale output, så vil enhedens intensitet blive indstillet til 32% af maksimal output for enkeltpulsprotokollen (32 er lig med 80% af 40% , AMT i dette eksempel). På dette tidspunkt påføres 8 TMS-impulser (adskilt med 6 sekunder), da TMS-spolen er fikseret på "hot spot". Dette trin gentages i stigende trin (dvs. 10 % af AMT) op til en intensitet svarende til 150 % af deltagerens AMT. Denne protokol består af 64 enkeltpulsstimuli, som vil blive leveret gentagne gange med 6 sekunders mellemrum. Denne procedure er sikker og følger standard single-pulse TMS-protokoller, der er blevet offentliggjort tidligere.

Denne enkeltpuls-TMS-protokol udføres to gange, både før og efter rTMS-protokollen. Hver enkelt-puls TMS-protokol varer cirka 30 minutter. Tilsammen svarer dette til 128 stimuli under "Single Pulses TMS"-paradigmerne. Igennem enkeltpulsprotokollen vil deltagerne blive bedt om at røre ved deres pinky- og tommelfingre for at give en subtil frivillig sammentrækning i baggrunden. Dette vil 'lette' den motoriske vej og sænke tærsklen for stimuleringsintensitet gennem hele protokollen.

rTMS:

I den repetitive TMS (rTMS) protokol vil et mønstret rTMS paradigme kaldet intermitterende theta burst stimulation (iTBS) blive brugt. iTBS består af tre bifasiske TMS-stimuli præsenteret ved 50 Hz, gentaget hver 200 ms i 2 sekunder med en intensitet på 80 % af AMT (f.eks. hvis AMT bestemmes til at være 40 % af maksimal output, vil TMS blive leveret ved 32 % for denne protokol). Derfor vil hvert stimulationstog vare i to sekunder (30 stimuli pr. tog) med et inter-tog interval på 8 s. Denne rTMS-protokol består af 10 iTBS-tog, i alt 300 stimuli fra magnetspolen.

Under denne rTMS-protokol vil spolen blive placeret over "hotspot" af venstre hjernehalvdel. rTMS-protokollen udføres kun én gang, og den varer cirka 10 minutter.

MR-protokoller:

Dette vil ske i samme bygning, i et rum, der støder op til TMS-enheden. For deres sikkerhed vil deltagerne blive bedt om at efterlade alle metalgenstande og personlige genstande (f.eks. tegnebog, telefon, smykker) i venteværelset på MR-centret, før de går ind i scannerrummet. Deltagerne vil blive bedt om at ligge på ryggen og forblive stille under MR-scanningen. De får ørepropper for at dæmpe støjen og beskytte deres hørelse, mens de er i scanneren. En velcro-strop kan også placeres over panden, og der vil blive leveret skumpuder for at minimere hovedbevægelsen under scanningerne. Der vil blive gjort alt for at gøre deltagerne så behagelige som muligt under scanningen, herunder tæpper til varme og puder, der lægges under knæ/ryg for at mindske stress ved at ligge på ryggen.

Deltagerne vil inden scanningen blive mindet om, at deres deltagelse er frivillig, og de kan til enhver tid signalere, at de skal stoppe scanningen. Der er et samtaleanlæg i scanneren, som gør det muligt for deltagerne at kommunikere med MR-teknikeren og medlem(me) af forskerholdet i hele den tid, de er i scanneren. Derudover vil de være i stand til øjeblikkeligt at stoppe undersøgelsen til enhver tid, enten ved at klemme en signalbold placeret i deres hånd, som vil advare MR-teknikeren i kontrolrummet, eller ved at hæve deres ben, hvilket vil blive set af forsøgslederen i kontrolrummet.

Det er vigtigt, at der ikke bliver brugt kontrastmiddel i vores indsamling af MR-data. Alle MR-data vil også blive indsamlet i "hviletilstand", så deltagerne vil blot blive bedt om at slappe af og forblive stille under scanningens varighed.

Mere specifikt vil MR-data blive indsamlet på en Siemens 3.0 Tesla Skyra Magnet udstyret med en 32-kanals hovedspole. Samlet scanningstid vil være 30 minutter. Rækkefølgen af ​​sekvenser vil være som følger: lokalisatorscanning (62 sekunder), en strukturel MPRAGE (9 minutter), en hviletilstand fMRI-scanning (5 minutter) og en diffusion-tensor-billeddannelse (DTI)-scanning (14 minutter). Lokalisatoren vil blive indsamlet ved hjælp af følgende parametre - retning: inferior til superior, TR= 8,6 ms, ekkotid (TE)=4,0 ms, vendevinkel = 20, FOV=250 mm, 5 skiver, 7 mm skivetykkelse. Højopløselige strukturelle billeder vil blive erhvervet ved hjælp af en T1-vægtet spoiled gradient recalled (SPGR) sekvens (TR= 22ms; TE= 5,4ms; FOV=25,6cm; flip angle=20°; in-plane matrix størrelse= 256 x 256 ; skivetykkelse = 1 mm; antal skiver = 172). Helhjerne-hviletilstand fMRI-data vil blive indsamlet ved hjælp af T2*-vægtet ekko-planar billeddannelse (EPI) (TR= 1,5s; TE= 30ms; FOV=25,6cm; flip-vinkel=90°; in-plane matrix størrelse= 64 x 64; skivetykkelse = 4 mm), hvilket resulterer i funktionelle data fra 39 aksiale skiver med isotrope voxels på 4 mm3. Under hviletilstands-fMRI-scanningen vil deltagerne fiksere på et trådkors med åbne øjne. DTI-billeder vil blive optaget i det aksiale plan ved hjælp af en diffusionssensibiliseret parallel EPI-sekvens, der måler diffusion i 86 retninger (b-faktor= 1000 s/mm2; TR= 7s; TE= 82,5ms; synsfelt (FOV)= 25,6 cm , matrix = 128 x 128, 2 mm indskudte skiver; parallel accelerationsfaktor = 2).

FMRI-dataene i hviletilstand vil blive forbehandlet ved hjælp af en pipeline (http://wiki.biac.duke.edu/biac:analysis:resting_pipeline) og værktøjer i Oxford Center for Functional MRI of the Brain Software Library (FSL version 5.0.5, www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). Forbehandlingstrinnene inkluderer skivetidskorrektion, MCFLIRT til bevægelseskorrektion, Brain Extraction Tool (BET) til hjerneekstraktion og FLIRT til normalisering til MNI 152 T1-skabelonen (Montreal Neurological Institute, Montreal, Canada). Efterforskerne vil regressere signalet fra hvidt stof og cerebrospinalvæske på basis af masker skabt i FSL FAST og glattede dataene med en 5 mm kerne ved hjælp af FSL SUSAN. Tidsmæssig båndpasfiltrering vil begrænse dataene til frekvenser i 0,001 til 0,08 Hz båndet. Efter anbefalingen fra Power et al., vil efterforskerne udføre bevægelsesscrubbing ved hjælp af en rammemæssig forskydningstærskel på 0,5 og tidsforløbsvarianstærskel (DVARS) på 0,5 %

Adfærdsforanstaltning: Motorisk opgave

Forskerne vil bruge iPads udstyret med den digitale computersoftware Cantab (Cambridge Cognition Ltd., England) til vores adfærdsmæssige foranstaltninger. Cantab er en cloud-baseret, computeriseret kognitiv vurderingssoftware, der er et velvalideret værktøj til akademisk forskning. Efterforskerne har til hensigt at bruge 1) Motor Screening Task, 2) Paired Associates Learning Test (på en tablet) til at måle funktioner af henholdsvis motor og hukommelse.

Motor Screening Task kræver, at deltagerne rører ved det blinkende kryds, som vises forskellige steder på skærmen. Resultatmålene inkluderer nøjagtigheden af ​​pegning og reaktionstid.