Utforska effekten av oorganiska nitrater på människans mikrovaskulära fysiologi - en pilotstudie. (ENIH-MPS)
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Hjärt- och kärlsjukdomar (CVD) är den största orsaken till global dödlighet och står för över tjugonio procent av alla dödsfall med kranskärlssjukdom och stroke som förväntas bli den globala ledande dödsorsaken år 2020. Ökad dödlighet representerar bara en sida av problemet eftersom den kliniska vården av hjärt-kärlsjukdom är kostsam och långvarig och potentiellt avleder familje- och samhälleliga resurser mot livräddande intensiva medicinska behandlingar. Därför är det avgörande att utveckla förebyggande och terapeutiska strategier som kommer att minska den ekonomiska och sociala bördan av CVD.
Åldrande är en stor riskfaktor för kroniska sjukdomar som cancer, diabetes neurodegeneration och CVD. Till exempel är prevalensen och förekomsten av kronisk venös insufficiens (CVI) nära kopplad till en åldersrelaterad dysfunktion av mikrocirkulationskontroll. På liknande sätt är åldrande associerat med ökad risk för åderförkalkning och bildande av makroskopiska lesioner i stora artärer som leder till obstruktion av blodflödet och uppkomst av ischemiska händelser. De snabba förändringarna i världsomspännande trender för åldersdemografi är därför nära korrelerade med den ökande bördan av hjärt-kärlsjukdom.
Hypertoni är en viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom. Förhöjt blodtryck (BP) orsakas främst av ökat kärlmotstånd, främst på grund av förtjockning av artärväggen, autonom dysreglering och endoteldysfunktion. Endotelhärledd kväveoxid (NO) är en potent vasodilator som spelar en avgörande roll i kontrollen av kärltonus från ögonblick till ögonblick. Därför är det ingen överraskning att en nyckelaspekt av endoteldysfunktion är en minskad NO-produktion via den L-argininberoende enzymatiska vägen. NO minskar också trombocytaggregationen, förbättrar mitokondriell funktion och minskar cellulär vaskulär adhesion. Därför är en minskning av NO-biotillgängligheten kausalt relaterad till en ökning av blodtrycket och risken för åderförkalkning.
Tills nyligen trodde man att nitrat (NO3-) och nitrit (NO2-) i kosten gav begränsade fysiologiska fördelar, trots att de producerades endogent som en del av NO-metabolismen. Upptäckten av entero-salivcirkulationen och icke-enzymatisk reduktion av NO3- till NO2- och NO ger en viktig alternativ källa till NO, särskilt i miljöer med reducerat pH och syrespänning. De viktigaste källorna till NO3- i kosten är gröna bladgrönsaker som rucola eller spenat eller knölprodukter som rödbetor. Det typiska nitratintaget i en västerländsk kost ger mellan 50-100 mg/NO3-/dag, medan dieter rika på frukt och grönsaker som medelhavskost eller japansk kost kan ge upp till 1000 mg/NO3-/dag. Allt fler bevis verkar stödja sambandet mellan det höga NO3-innehållet i dessa kostmönster med skyddande kardiovaskulära effekter.
De kardiovaskulära fördelarna med NO3- tros härröra från en förbättring av endotelfunktionen som uppnås genom förbättrad NO-biotillgänglighet. Andra mekanismer kan inkludera en direkt effekt av NO2- på kalciumkanaler i vaskulära glatta muskelceller (SMVC) i motståndskärl. Omvandlingen av NO3- till NO2- genom den orala mikromiljön är en nyckelmekanism för den entero-salivära NO3-cirkulationen och den icke-enzymatiska syntesen av NO. Den orala mikrobiotan är kritiskt involverad i det första reducerande steget (NO3- till NO2-) och en förändring av den orala mikrobiotans reducerande kapacitet (d.v.s. spottande, antiseptisk munvatten) avbryter de fördelaktiga effekterna av oorganisk NO3- på kärlfunktionen. Siervo et al har nyligen visat en minskad effekt av koncentrerad rödbetsjuicetillskott hos äldre överviktiga och feta personer. Åldrande verkar vara kopplat till förändringar i den orala mikromiljön såväl som en minskad känslighet hos endotelet och SMVCs för NO.
Det finns dock begränsad kunskap om påverkan av åldringsprocessen på faktorer som påverkar NO3-omvandlingen utgående från den NO3- -reducerande potentialen i den orala miljön. Därför kan en bättre förståelse av de åldersrelaterade mekanismerna kopplade till endoteldysfunktion leda till utvecklingen av effektiva och riktade koststrategier för tidigt förebyggande av högt blodtryck, arteriell stelhet och hjärt-kärlsjukdom under hela livsförloppet.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Inte tillämpbar
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- icke-rökare,
- friska (definieras av frånvaron av uppenbara kroniska sjukdomar som kan påverka deras mikro- och makrovaskulära funktion - t.ex. kronisk venös insufficiens, systemisk skleros, hyperkolesterolemi, diabetes, hjärt- och kärlsjukdomar - som fastställts av en medicinsk historia frågeformulär),
- manliga eller kvinnliga vuxna i åldern mellan 18 och 35 år (Grupp A) och 55 och 75 år (Grupp B).
- normotensivt (systoliskt blodtryck (SBP) mellan 115 och 140 mmHg och diastoliskt blodtryck (DBP) mellan 75 och 90 mmHg) med body mass index (BMI) 18-30 kg/m2.
Exklusions kriterier:
- ta mediciner som stör studieresultaten,
- har gått ner mer än 3 kg under månaden före studien,
- bära kompletta proteser och diagnos av inflammatoriska orala sjukdomar.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Förebyggande
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Crossover tilldelning
- Maskning: Trippel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Rödbeta
Efter baslinjemätningar av mikrocirkulation och blodtryck, såväl som insamling av urin- och salivprover, ombads deltagarna i gruppen "rödbetor" att konsumera 140 ml rödbetsjuice (James White Drinks Company, Suffolk, Storbritannien).
De 140 ml rödbetsjuice motsvarar ungefär 8,4 mmol NO3-.
|
Dryckeskonsumtionen följdes av regelbundna blodtrycksmätningar och insamling av salivprover var 30:e minut under fyra timmar. Mikrocirkulationsmätningar upprepades sedan och saliv- och urinprover togs igen. Efter den sista mätningen fick försökspersonerna en standardiserad måltid med ett mycket lågt nitratintag att äta inom 30 minuter. Deltagarna lämnade sedan forskningscentret och de ombads att samla in ett salivprov två timmar efter att måltiden avslutats. Detta följdes omedelbart efter en dos av märkt nitrat (4 mg i 100 ml destillerat vatten) att dricka inom en minut. Försökspersonerna ombads sedan att samla sex ytterligare salivprover till nästa morgon (fyra före sänggåendet och två på morgonen), åtföljda av mätningar av vilotryck. Överkorsningsbedömningar upprepades sedan i samma ordning vid besök 3, följt av en uttvättningsperiod på minst en vecka innan man gick in i den andra grenen av studien. |
|
Placebo-jämförare: Placebo
Efter baslinjemätningar av mikrocirkulation och blodtryck, samt insamling av urin- och salivprover, ombads deltagarna i "placebo"-gruppen att konsumera 140 ml nitratfattig rödbetsjuice (James White Drinks Company, Suffolk, Storbritannien).
|
Dryckeskonsumtionen följdes av regelbundna blodtrycksmätningar och insamling av salivprover var 30:e minut under fyra timmar. Mikrocirkulationsmätningar upprepades sedan och saliv- och urinprover togs igen. Efter den sista mätningen fick försökspersonerna en standardiserad måltid med ett mycket lågt nitratintag att äta inom 30 minuter. Deltagarna lämnade sedan forskningscentret och de ombads att samla in ett salivprov två timmar efter att måltiden avslutats. Detta följdes omedelbart efter en dos av märkt nitrat (4 mg i 100 ml destillerat vatten) att dricka inom en minut. Försökspersonerna ombads sedan att samla sex ytterligare salivprover till nästa morgon (fyra före sänggåendet och två på morgonen), åtföljda av mätningar av vilotryck. Överkorsningsbedömningar upprepades sedan i samma ordning vid besök 3, följt av en uttvättningsperiod på minst en vecka innan man gick in i den andra grenen av studien. |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring av mikrocirkulationsfunktionen från baslinjen
Tidsram: 3 timmar
|
Icke-invasiva laserdopplerflödesmätningar (LDF) (Periflux 5000 System, Perimed, Sverige) kommer att användas som ett index på kutan (mikrocirkulatorisk) funktion och flöde av röda blodkroppar.
För att få ett mått på mikrocirkulatorisk, NO-beroende, endotelfunktion (26) kommer mätningar att göras en gång vid besök 1 och två gånger (före och 3 timmar).
efter intag av dryck) vid besök 2 och 3, med termisk hyperemi.
För detta kommer fyra 7-punkts integrerande sonder (Model 413, Perimed) inrymda i lokala värmeenheter (Model 455, Perimed) att placeras på den ventrala sidan av vänster underarm.
Värmeenheterna kommer initialt att ställas in på 33 °C.
Efter en 10-minuters baslinjeinspelning kommer värmeenhetens temperatur att höjas till 42 °C med en hastighet av 1 °C var 10:e sekund för att erhålla maximalt hudblodflöde; detta (d.v.s. en stabil platå i hudens blodflöde) observeras vanligtvis efter ca.
25 minuters lokal uppvärmning.
|
3 timmar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Blodtrycksmätningar
Tidsram: Upp till 24 timmar
|
Vilande BP kommer säkert att registreras intermittent under hela testet med hjälp av ett automatiserat system (Dinamap Dash 2500, GE Healthcare.
Dubblettmätningar av BP kommer att utföras i hemlighet och visas endast för deltagaren i slutet av studiebesöket.
Före varje mätning kommer deltagarna att bjudas in att vila i sittande ställning i minst 15 minuter.
|
Upp till 24 timmar
|
|
Oral nitratreduktaskapacitet
Tidsram: Upp till 24 timmar
|
Nitratreduktasaktivitet kommer att undersökas genom att utvärdera skillnaderna i salivnitritkoncentrationer enligt en validerad metod.
Kortfattat kommer tio milliliter av en lösning av kaliumnitrat i destillerat vatten att hållas i munnen i 5 minuter och sedan samlas upp.
Bakgrundsnivåer av nitratreduktion uppskattades genom att subtrahera värden som erhållits från att hålla enbart destillerat vatten i munnen.
NO3- och NO2-koncentrationer kommer att mätas genom kemiluminescens.
|
Upp till 24 timmar
|
|
Ingen produktion i hela kroppen
Tidsram: Upp till 24 timmar
|
En icke-invasiv stabil isotopmetod kommer att användas för att bedöma NO-produktion i hela kroppen (ONT-metoden).
Försökspersonerna kommer att få en oral dos av märkt natriumnitrat i 100 ml destillerat vatten (4mg Na15NO3) och det isotopiska sönderfallet av spårämnet i salivprover kommer att användas för att härleda uppskattningar av NO-produktion.
Nitratkoncentrationer kommer att mätas genom kemiluminescens.
Nitratanrikningar kommer att mätas med hjälp av gaskromatografimasspektrometri (GCMS).
|
Upp till 24 timmar
|
|
Urin/salivprovtagning
Tidsram: Upp till 24 timmar
|
Urinprover i mitten av strömmen kommer att samlas in i sterila behållare och en alikvot och förvaras vid -80 ⁰C fram till analys vid ett senare tillfälle.
Saliv kommer att samlas upp i sterila eppendorfs och förvaras vid -80 ⁰C fram till analys vid ett senare tillfälle.
Både saliv- och urinprover kommer att användas för NO3- och NO2-mätningar.
Salivprover kommer också att användas för att bedöma isotopberikning av märkt NO3- som tidigare beskrivits.
Natriumhydroxid kommer att tillsättas till urin- och salivprover för att undvika nitratnedbrytning.
|
Upp till 24 timmar
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Andra studie-ID-nummer
- HWB-S&E-23
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .