Exploración del efecto de los nitratos inorgánicos en la fisiología microvascular humana: un estudio piloto. (ENIH-MPS)
Descripción general del estudio
Descripción detallada
La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de mortalidad mundial y representa más del veintinueve por ciento de todas las muertes por enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular, y se prevé que se conviertan en las principales causas mundiales de mortalidad para 2020. El aumento de la mortalidad representa solo un lado del problema, ya que la atención clínica de las ECV es costosa y prolongada y potencialmente desvía los recursos familiares y sociales hacia tratamientos médicos intensivos que salvan vidas. Por lo tanto, es crucial desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas que reduzcan la carga financiera y social de las ECV.
El envejecimiento es un importante factor de riesgo de enfermedades crónicas como el cáncer, la diabetes, la neurodegeneración y las enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, la prevalencia e incidencia de la Insuficiencia Venosa Crónica (IVC) está estrechamente relacionada con una disfunción del control de la microcirculación relacionada con la edad. De manera similar, el envejecimiento se asocia con un mayor riesgo de aterosclerosis y formación de lesiones macroscópicas en las grandes arterias que conducen a la obstrucción del flujo sanguíneo y la aparición de eventos isquémicos. Los rápidos cambios en las tendencias mundiales de la demografía por edad están, por lo tanto, estrechamente relacionados con la creciente carga de ECV.
La hipertensión es un factor de riesgo importante para las enfermedades cardiovasculares. El aumento de la presión arterial (PA) se debe principalmente al aumento de la resistencia vascular, principalmente debido al engrosamiento de la pared arterial, la desregulación autonómica y la disfunción endotelial. El óxido nítrico (NO) derivado del endotelio es un potente vasodilatador que desempeña un papel fundamental en el control momento a momento del tono vascular. Por lo tanto, no sorprende que un aspecto clave de la disfunción endotelial sea una producción reducida de NO a través de la vía enzimática dependiente de L-arginina. El NO también disminuye la agregación plaquetaria, mejora la función mitocondrial y disminuye la adhesión vascular celular. Por lo tanto, una reducción en la biodisponibilidad de NO está causalmente relacionada con un aumento en la PA y el riesgo aterosclerótico.
Hasta hace poco tiempo se creía que el nitrato (NO3-) y el nitrito (NO2-) de la dieta ofrecían beneficios fisiológicos limitados, a pesar de que se producían endógenamente como parte de la vía metabólica del NO. El descubrimiento de la circulación entero-salivar y la reducción no enzimática de NO3- a NO2- y NO proporciona una fuente alternativa importante de NO, particularmente en ambientes con pH y tensión de oxígeno reducidos. Las principales fuentes de NO3- en la dieta son las verduras de hojas verdes como la rúcula o las espinacas o productos tuberosos como la remolacha. La ingesta típica de nitratos de una dieta occidental proporciona entre 50 y 100 mg/NO3-/día, mientras que las dietas ricas en frutas y verduras, como la dieta mediterránea o la japonesa, podrían proporcionar hasta 1000 mg/NO3-/día. La creciente evidencia parece apoyar la asociación entre el alto contenido de NO3- de estos patrones dietéticos con efectos cardiovasculares protectores.
Se cree que los beneficios cardiovasculares del NO3- se derivan de una mejora de la función endotelial lograda por una mejor biodisponibilidad del NO. Otros mecanismos pueden incluir un efecto directo del NO2- sobre los canales de calcio en las células del músculo liso vascular (SMVC) en los vasos de resistencia. La conversión de NO3- en NO2- por el microambiente oral es un mecanismo clave de la circulación entero-salivar de NO3- y de la síntesis no enzimática de NO. La microbiota oral está críticamente involucrada en el primer paso de reducción (NO3- en NO2-) y una alteración de la capacidad reductora de la microbiota oral (es decir, escupir, enjuague bucal antiséptico) interrumpe los efectos beneficiosos del NO3- inorgánico sobre la función vascular. Siervo et al han demostrado recientemente una eficacia reducida de la suplementación con jugo de remolacha concentrado en sujetos mayores con sobrepeso y obesos. El envejecimiento parece estar relacionado con cambios en el microambiente oral, así como con una capacidad de respuesta reducida del endotelio y las SMVC al NO.
Sin embargo, existe un conocimiento limitado sobre la influencia del proceso de envejecimiento en los factores que afectan la conversión de NO3- a partir del potencial de reducción de NO3- en el entorno oral. Por lo tanto, una mejor comprensión de los mecanismos relacionados con la edad relacionados con la disfunción endotelial podría conducir al desarrollo de estrategias dietéticas eficaces y específicas para la prevención temprana de la hipertensión, la rigidez arterial y las enfermedades cardiovasculares a lo largo de la vida.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- de no fumadores,
- sano (definido por la ausencia de enfermedades crónicas manifiestas que puedan afectar su función micro y macrovascular, p. insuficiencia venosa crónica, esclerosis sistémica, hipercolesterolemia, diabetes, enfermedad cardiovascular, según lo determinado por un cuestionario de historial médico),
- adultos de sexo masculino o femenino con edades comprendidas entre 18 y 35 años (Grupo A) y 55 y 75 años (Grupo B).
- normotensos (presión arterial sistólica (PAS) entre 115 y 140 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) entre 75 y 90 mmHg) con índice de masa corporal (IMC) 18-30 kg/m2.
Criterio de exclusión:
- tomar medicamentos que interfieren con los resultados del estudio,
- haber perdido más de 3 kg en el mes anterior al estudio,
- uso de prótesis dentales completas y diagnóstico de enfermedades bucales inflamatorias.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Raíz de remolacha
Después de las mediciones iniciales de microcirculación y presión arterial, así como de la recolección de muestras de orina y saliva, se pidió a los participantes del grupo "remolacha" que consumieran 140 ml de jugo de remolacha (James White Drinks Company, Suffolk, Reino Unido).
Los 140 ml de jugo de remolacha equivalen a aproximadamente 8,4 mmol de NO3-.
|
El consumo de bebidas fue seguido por mediciones periódicas de la PA y recolección de muestras de saliva cada 30 minutos durante cuatro horas. Luego se repitieron las mediciones microcirculatorias y se recogieron nuevamente muestras de saliva y orina. Después de la última medición, los sujetos recibieron una comida estandarizada con una ingesta muy baja de nitratos para comer en 30 minutos. Luego, el participante abandonó el centro de investigación y se le pidió que recolectara una muestra de saliva después de dos horas de haber completado la comida. A esto le siguió inmediatamente una dosis de nitrato etiquetado (4 mg en 100 ml de agua destilada) para beber en un minuto. Luego se pidió a los sujetos que recolectaran seis muestras de saliva adicionales hasta la mañana siguiente (cuatro antes de acostarse y dos por la mañana), acompañadas de mediciones de la PA en reposo. Luego se repitieron las evaluaciones cruzadas en el mismo orden en la Visita 3, seguidas de un período de lavado de al menos una semana antes de ingresar al segundo brazo del estudio. |
|
Comparador de placebos: Placebo
Después de las mediciones iniciales de microcirculación y presión arterial, así como la recolección de muestras de orina y saliva, se pidió a los participantes del grupo "placebo" que consumieran 140 ml de jugo de remolacha sin nitrato (James White Drinks Company, Suffolk, Reino Unido).
|
El consumo de bebidas fue seguido por mediciones periódicas de la PA y recolección de muestras de saliva cada 30 minutos durante cuatro horas. Luego se repitieron las mediciones microcirculatorias y se recogieron nuevamente muestras de saliva y orina. Después de la última medición, los sujetos recibieron una comida estandarizada con una ingesta muy baja de nitratos para comer en 30 minutos. Luego, el participante abandonó el centro de investigación y se le pidió que recolectara una muestra de saliva después de dos horas de haber completado la comida. A esto le siguió inmediatamente una dosis de nitrato etiquetado (4 mg en 100 ml de agua destilada) para beber en un minuto. Luego se pidió a los sujetos que recolectaran seis muestras de saliva adicionales hasta la mañana siguiente (cuatro antes de acostarse y dos por la mañana), acompañadas de mediciones de la PA en reposo. Luego se repitieron las evaluaciones cruzadas en el mismo orden en la Visita 3, seguidas de un período de lavado de al menos una semana antes de ingresar al segundo brazo del estudio. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio de la función microcirculatoria desde el inicio
Periodo de tiempo: 3 horas
|
Las mediciones de flujometría Doppler láser no invasiva (LDF) (Periflux 5000 System, Perimed, Suecia) se utilizarán como un índice de la función cutánea (microcirculatoria) y el flujo de glóbulos rojos.
Para obtener una medida de la función endotelial (26) dependiente de NO en la microcirculación, se realizarán mediciones una vez en la visita 1 y dos veces (antes y 3 h.
después de la ingestión de bebidas) en las Visitas 2 y 3, usando hiperemia térmica.
Para ello, se colocarán en la cara ventral del antebrazo izquierdo cuatro sondas integradoras de 7 puntos (Modelo 413, Perimed) alojadas en unidades locales de calefacción (Modelo 455, Perimed).
Las unidades de calentamiento se configurarán inicialmente a 33 °C.
Después de un registro de línea de base de 10 minutos, la temperatura de la unidad de calentamiento se incrementará a 42 °C a una velocidad de 1 °C cada 10 segundos para obtener el máximo flujo sanguíneo en la piel; esto (es decir, una meseta estable en el flujo sanguíneo de la piel) generalmente se observa después de aprox.
25 minutos de calentamiento localizado.
|
3 horas
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Mediciones de la presión arterial
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas
|
Seguro que la PA en reposo se registrará de forma intermitente durante toda la prueba mediante un sistema automatizado (Dinamap Dash 2500, GE Healthcare.
Las mediciones duplicadas de la PA se realizarán de forma encubierta y solo se mostrarán al participante al final de la visita del estudio.
Antes de cada medición, se invitará a los participantes a descansar en posición sentada durante al menos 15 minutos.
|
Hasta 24 horas
|
|
Capacidad de nitrato reductasa oral
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas
|
La actividad de la nitrato reductasa se investigará evaluando las diferencias en las concentraciones de nitrito en saliva de acuerdo con un método validado.
Brevemente, diez mililitros de una solución de nitrato de potasio en agua destilada se mantendrán en la boca durante 5 minutos y luego se recolectarán.
Los niveles de fondo de reducción de nitrato se estimaron restando los valores obtenidos al mantener agua destilada sola en la boca.
Las concentraciones de NO3- y NO2- se medirán por quimioluminiscencia.
|
Hasta 24 horas
|
|
Producción de NO en todo el cuerpo
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas
|
Se utilizará un método isotópico estable no invasivo para evaluar la producción de NO en todo el cuerpo (método ONT).
Los sujetos recibirán una dosis oral de nitrato de sodio etiquetado en 100 ml de agua destilada (4 mg de Na15NO3) y se utilizará la descomposición isotópica del marcador en muestras de saliva para obtener estimaciones de la producción de NO.
Las concentraciones de nitrato se medirán por quimioluminiscencia.
Los enriquecimientos de nitrato se medirán mediante espectrometría de masas por cromatografía de gases (GCMS).
|
Hasta 24 horas
|
|
Muestreo de orina/saliva
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas
|
Las muestras de orina del chorro medio se recolectarán en recipientes estériles y una alícuota y se almacenarán a -80 ⁰C hasta su análisis en una fecha posterior.
La saliva se recolectará en eppendorfs estériles y se almacenará a -80 ⁰C hasta su análisis en una fecha posterior.
Tanto las muestras de saliva como las de orina se utilizarán para las mediciones de NO3 y NO2.
Las muestras de saliva también se utilizarán para evaluar el enriquecimiento isotópico de NO3 marcado como se describió anteriormente.
Se agregará hidróxido de sodio a las muestras de orina y saliva para evitar la degradación del nitrato.
|
Hasta 24 horas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- HWB-S&E-23
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .