Metabolisk ombyggnad vid pulmonell arteriell hypertension (PAH)

PAH är en tyst progressiv sjukdom i lungkärlsystemet som ofta uppträder kliniskt senare i sjukdomsförloppet. Symtom, inklusive svår andnöd, uppträder i genomsnitt 2 år efter debut då pulmonellt artärtryck ökar på grund av förhöjt pulmonellt vaskulärt motstånd (PVR). Förhöjd PVR orsakar höger kammare (RV) överbelastning, metaboliska förändringar och myokard remodellering som resulterar i försämrad RV kontraktilitet, dysfunktion och efterföljande RV fel. Höger hjärtsvikt är en vanlig dödsorsak hos patienter med PAH. För närvarande är alla terapier för PAH inriktade på lungkärlsystemet genom att förbättra pulmonell vasodilatation och minska vaskulärt motstånd. Det finns begränsad direkt effekt på myokardiet, även om RV-funktionen generellt förbättras med minskad efterbelastning. Men trots minskning av PVR med vasodilatorer, kan den vilande RV-dysfunktionen i slutändan utvecklas hos patienter med PAH. Därför kan orsaken till RV-svikt inte helt tillskrivas förändringarna i pulmonell vaskulär hemodynamik utan kan också vara relaterad till metaboliska förändringar och misslyckande av kompensatoriska mekanismer i RV. En bättre förståelse för hur RV-myokardiet ombildas vid RV-svikt från PAH och som svar på pulmonell vasodilatorterapi kan möjliggöra utveckling av RV-inriktade terapier för att bibehålla RV-funktionen trots kontinuerligt förhöjd efterbelastning.

För närvarande finns det mycket få befintliga tekniker för att studera hjärtmetabolism in vivo. Nuklearmedicinska tekniker (d.v.s. Positron Emission Tomography, PET och Single Photon Emission Computer Tomography, SPECT) är begränsade genom att de använder radioaktivt märkta spårämnen som inte kan särskilja spårämnet och dess metaboliska produkter och utsätta patienter för joniserande strålning. Hyperpolariserad (HP) magnetisk resonansspektroskopisk avbildning (MRSI) av 13C-märkta arter möjliggör storskalig bestämning av cellulär metabolism kopplad till patofysiologiska sjukdomsmekanismer utan användning av joniserande strålning, och representerar en unik och ny metod för att avbilda realtid in vivo användning av hjärtmetaboliskt substrat kopplat till hjärtfunktion. För närvarande är den kanoniska HP-föreningen som används 13C-pyruvat. De kortlivade, icke-radioaktiva, HP 13C-pyruvatmetaboliterna är biologiskt analoga med deras endogena analoger och kan avslöja enzymatisk aktivitet (t.ex. laktatdehydrogenas och pyruvatdehydrogenas) före och efter interventioner som inte lätt besvaras av PET eller någon annan bildbehandling metod. Viktigt är att HP MRSI har potential att avslöja metaboliska mekanismer associerade med hjärtsjukdomstillstånd, förstå sambandet mellan metabolism och kontraktil funktion och kan vara en biomarkör för att bestämma terapeutisk effekt. Dessa tekniker kommer att möjliggöra robust avbildning av hjärtmetabolism med kvantitativa mått härledda från både RV och LV. Mätning av nedströms produkter av pyruvatmetabolism, inklusive laktat, alanin och bikarbonat, kommer att möjliggöra realtidsaktivitetsbedömning av laktatdehydrogenas (LDH), alaninaminotransferas (ALAT), pyruvatdehydrogenas (PDH), respektive. Mätningen av dessa nedströms produkter av metabolism; nämligen bikarbonat och laktat, kommer att möjliggöra bedömningen av det relativa bidraget från oxidativ metabolism och glykolys. Eftersom avbildningen utförs på ett kliniskt MRT-system kan ämnesomsättningen studeras samtidigt med klassiska parametrar för hjärtfunktionen.