Metabole remodellering bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH)

PAH is een stille, progressieve ziekte van de longvaatstelsels die zich vaak later in het ziekteverloop klinisch manifesteert. Symptomen, waaronder ernstige kortademigheid, treden gemiddeld 2 jaar na het begin op als de pulmonale arteriële druk stijgt als gevolg van verhoogde pulmonale vasculaire weerstand (PVR). Verhoogde PVR veroorzaakt overbelasting van het rechterventrikel (RV), metabole verschuivingen en hermodellering van het myocard, resulterend in verminderde RV-contractiliteit, disfunctie en daaropvolgend RV-falen. Rechterhartfalen is een veelvoorkomende doodsoorzaak bij patiënten met PAH. Momenteel richten alle therapieën voor PAH zich op de pulmonale vasculatuur door de pulmonale vasodilatatie te verbeteren en de vasculaire weerstand te verminderen. Er is een beperkt direct effect op het myocardium, hoewel de RV-functie over het algemeen verbetert met verminderde afterload. Ondanks de vermindering van de PVR met vasodilatatoren, kan de rust-RV-disfunctie uiteindelijk toenemen bij patiënten met PAH. De reden voor RV-falen kan dus niet volledig worden toegeschreven aan de veranderingen in de pulmonale vasculaire hemodynamiek, maar kan ook verband houden met metabole verschuivingen en het falen van compensatiemechanismen in de RV. Een beter begrip van hoe het RV-myocardium remodelleert bij RV-falen door PAH en als reactie op pulmonale vasodilatatortherapie kan de ontwikkeling van op RV gerichte therapieën mogelijk maken om de RV-functie te behouden ondanks voortdurend verhoogde afterload.

Momenteel zijn er zeer weinig bestaande technieken om het hartmetabolisme in vivo te bestuderen. Technieken in de nucleaire geneeskunde (d.w.z. Positron Emission Tomography, PET en Single Photon Emission Computer Tomography, SPECT) zijn beperkt doordat ze gebruik maken van radioactief gemerkte tracers die de tracer en zijn metabolische producten niet kunnen onderscheiden en patiënten blootstellen aan ioniserende straling. Hyperpolarized (HP) magnetische resonantie spectroscopische beeldvorming (MRSI) van 13C-gelabelde soorten maakt grootschalige bepaling van cellulair metabolisme mogelijk gekoppeld aan pathofysiologische mechanismen van ziekte zonder het gebruik van ioniserende straling, en vertegenwoordigt een unieke en nieuwe methode om real-time in vivo af te beelden gebruik van cardiaal metabolisch substraat gekoppeld aan hartfunctie. Momenteel is de canonieke HP-verbinding die wordt gebruikt 13C-pyruvaat. De kortlevende, niet-radioactieve, HP 13C-pyruvaatmetabolieten zijn biologisch analoog aan hun endogene analogen en kunnen enzymatische activiteit onthullen (bijv. Lactaatdehydrogenase en pyruvaatdehydrogenase) voor en na interventies die niet gemakkelijk kunnen worden beantwoord door PET of enige andere beeldvorming. methode. Belangrijk is dat HP MRSI het potentieel heeft om metabolische mechanismen te onthullen die verband houden met hartaandoeningen, de relatie tussen metabolisme en contractiele functie te begrijpen en een biomarker kan zijn voor het bepalen van de therapeutische werkzaamheid. Deze technieken zullen robuuste beeldvorming van het hartmetabolisme mogelijk maken met kwantitatieve metingen die zijn afgeleid van zowel de RV als de LV. Meting van stroomafwaartse producten van het pyruvaatmetabolisme, waaronder lactaat, alanine en bicarbonaat, zal real-time activiteitsbeoordeling van respectievelijk lactaatdehydrogenase (LDH), alanineaminotransferase (ALAT), pyruvaatdehydrogenase (PDH) mogelijk maken. De meting van deze stroomafwaartse producten van het metabolisme; namelijk bicarbonaat en lactaat, zullen de beoordeling van de relatieve bijdrage van oxidatief metabolisme en glycolyse mogelijk maken. Aangezien de beeldvorming wordt uitgevoerd op een klinisch MRI-systeem, kan het metabolisme tegelijkertijd met klassieke parameters van de hartfunctie worden bestudeerd.