Stoffwechselumbau bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

PAH ist eine schleichend fortschreitende Erkrankung des Lungengefäßsystems, die sich klinisch oft erst später im Krankheitsverlauf manifestiert. Symptome, einschließlich schwerer Atemnot, treten im Durchschnitt zwei Jahre nach Beginn auf, da der pulmonale arterielle Druck aufgrund des erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) ansteigt. Ein erhöhter PVR führt zu einer Überlastung des rechten Ventrikels (RV), Stoffwechselverschiebungen und einem Myokardumbau, was zu einer beeinträchtigten RV-Kontraktilität, Dysfunktion und anschließendem RV-Versagen führt. Rechtsherzversagen ist eine häufige Todesursache bei Patienten mit PAH. Derzeit zielen alle PAH-Therapien auf das Lungengefäßsystem ab, indem sie die pulmonale Gefäßerweiterung verbessern und den Gefäßwiderstand verringern. Die direkte Wirkung auf das Myokard ist begrenzt, obwohl sich die RV-Funktion im Allgemeinen bei verringerter Nachlast verbessert. Trotz der Verringerung des PVR durch Vasodilatatoren kann die Ruhe-RV-Dysfunktion bei Patienten mit PAH letztendlich fortschreiten. Daher kann der Grund für das RV-Versagen nicht vollständig auf Veränderungen in der Hämodynamik der Lungengefäße zurückgeführt werden, sondern kann auch mit Stoffwechselverschiebungen und dem Versagen von Kompensationsmechanismen im RV zusammenhängen. Ein besseres Verständnis darüber, wie sich das RV-Myokard bei RV-Versagen aufgrund von PAH und als Reaktion auf eine pulmonale Vasodilatatortherapie umgestaltet, könnte die Entwicklung RV-zielgerichteter Therapien ermöglichen, um die RV-Funktion trotz kontinuierlich erhöhter Nachlast aufrechtzuerhalten.

Derzeit gibt es nur sehr wenige Techniken zur Untersuchung des Herzstoffwechsels in vivo. Nuklearmedizinische Techniken (d. h. Positronen-Emissions-Tomographie, PET und Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie, SPECT) sind insofern eingeschränkt, als sie radioaktiv markierte Tracer verwenden, die den Tracer und seine Stoffwechselprodukte nicht unterscheiden können und Patienten ionisierender Strahlung aussetzen. Die hyperpolarisierte (HP) Magnetresonanzspektroskopie (MRSI) von 13C-markierten Spezies ermöglicht die groß angelegte Bestimmung des Zellstoffwechsels im Zusammenhang mit pathophysiologischen Krankheitsmechanismen ohne den Einsatz ionisierender Strahlung und stellt eine einzigartige und neuartige Methode zur Echtzeitbildgebung in vivo dar Die Nutzung des kardialen Stoffwechselsubstrats ist an die Herzfunktion gekoppelt. Derzeit wird als kanonische HP-Verbindung 13C-Pyruvat verwendet. Die kurzlebigen, nicht radioaktiven HP 13C-Pyruvat-Metaboliten sind biologisch analog zu ihren endogenen Analoga und können vor und nach Eingriffen enzymatische Aktivitäten (z. B. Laktatdehydrogenase und Pyruvatdehydrogenase) zeigen, die durch PET oder andere bildgebende Verfahren nicht ohne weiteres beantwortet werden können Methode. Wichtig ist, dass HP MRSI das Potenzial hat, mit Herzerkrankungen verbundene Stoffwechselmechanismen aufzudecken, den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel und kontraktiler Funktion zu verstehen und möglicherweise ein Biomarker zur Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit zu sein. Diese Techniken ermöglichen eine zuverlässige Bildgebung des Herzstoffwechsels mit quantitativen Messungen, die sowohl vom RV als auch vom LV abgeleitet werden. Die Messung der nachgeschalteten Produkte des Pyruvatstoffwechsels, einschließlich Laktat, Alanin und Bikarbonat, ermöglicht eine Echtzeitbewertung der Aktivität von Laktatdehydrogenase (LDH), Alaninaminotransferase (ALAT) bzw. Pyruvatdehydrogenase (PDH). Die Messung dieser nachgeschalteten Stoffwechselprodukte; nämlich Bikarbonat und Laktat, wird die Beurteilung des relativen Beitrags des oxidativen Stoffwechsels und der Glykolyse ermöglichen. Da die Bildgebung auf einem klinischen MRT-System erfolgt, kann der Stoffwechsel gleichzeitig mit klassischen Parametern der Herzfunktion untersucht werden.