Metabolisk remodeling i pulmonal arteriel hypertension (PAH)

PAH er en stille, fremadskridende sygdom i lungevaskulaturen, som ofte viser sig klinisk senere i sygdomsforløbet. Symptomer, herunder svær åndenød, viser sig i gennemsnit 2 år efter debut, da det pulmonale arterielle tryk stiger på grund af forhøjet pulmonal vaskulær modstand (PVR). Forhøjet PVR forårsager højre ventrikulær (RV) overbelastning, metaboliske skift og myokardieomdannelse, hvilket resulterer i nedsat RV kontraktilitet, dysfunktion og efterfølgende RV svigt. Højre hjertesvigt er en almindelig dødsårsag hos patienter med PAH. I øjeblikket er alle terapier for PAH rettet mod lungevaskulaturen ved at forbedre pulmonal vasodilatation og reducere vaskulær modstand. Der er begrænset direkte effekt på myokardiet, selvom RV-funktionen generelt forbedres med reduceret afterload. Men på trods af reduktion i PVR med vasodilatorer, kan hvilende RV-dysfunktion i sidste ende udvikle sig hos patienter med PAH. Årsagen til RV-svigt kan således ikke helt tilskrives ændringerne i pulmonal vaskulær hæmodynamik, men kan også være relateret til metaboliske skift og svigt af kompenserende mekanismer i RV. En bedre forståelse af, hvordan RV-myokardiet omdannes ved RV-svigt fra PAH og som reaktion på pulmonal vasodilatorterapi, kan muliggøre udvikling af RV-målrettede terapier for at opretholde RV-funktionen på trods af konstant forhøjet efterbelastning.

I øjeblikket er der meget få eksisterende teknikker til at studere hjertemetabolisme in vivo. Nuklearmedicinske teknikker (dvs. Positron Emission Tomography, PET og Single Photon Emission Computer Tomography, SPECT) er begrænsede ved, at de anvender radioaktivt mærkede sporstoffer, som ikke kan skelne sporstoffet og dets metaboliske produkter og udsætter patienter for ioniserende stråling. Hyperpolariseret (HP) magnetisk resonansspektroskopisk billeddannelse (MRSI) af 13C-mærkede arter muliggør storskalabestemmelse af cellulær metabolisme forbundet med patofysiologiske sygdomsmekanismer uden brug af ioniserende stråling og repræsenterer en unik og ny metode til at afbilde realtid in vivo hjertemetabolske substratudnyttelse koblet til hjertefunktion. I øjeblikket er den anvendte kanoniske HP-forbindelse 13C-pyruvat. De kortlivede, ikke-radioaktive, HP 13C-pyruvatmetabolitter er biologisk analoge med deres endogene analoger og kan afsløre enzymatisk aktivitet (f.eks. lactatdehydrogenase og pyruvatdehydrogenase) før og efter indgreb, der ikke umiddelbart besvares med PET eller anden billeddannelse. metode. Det er vigtigt, at HP MRSI har potentialet til at afsløre metaboliske mekanismer forbundet med hjertesygdomstilstande, forstå forholdet mellem metabolisme og kontraktil funktion og kan være en biomarkør til at bestemme terapeutisk effekt. Disse teknikker vil muliggøre robust billeddannelse af hjertemetabolisme med kvantitative mål afledt af både RV og LV. Måling af nedstrømsprodukter af pyruvatmetabolisme, herunder lactat, alanin og bicarbonat, vil give mulighed for realtidsaktivitetsvurdering af henholdsvis lactatdehydrogenase (LDH), alaninaminotransferase (ALAT), pyruvatdehydrogenase (PDH). Målingen af ​​disse nedstrømsprodukter af metabolisme; nemlig bicarbonat og laktat, vil tillade vurderingen af ​​det relative bidrag fra oxidativ metabolisme og glykolyse. Da billeddannelsen udføres på et klinisk MR-system, kan stofskiftet studeres samtidigt med klassiske parametre for hjertefunktion.