Effektivitet av Valsartan enbart jämfört med kombinationsterapi vid hyperton hjärtsjukdom (VALHCT-HHD)

Bakgrund och rational:

Hypertoni (HTN) är ett kroniskt medicinskt tillstånd som kännetecknas av ihållande förhöjt blodtryck, vilket utgör betydande hälsorisker världen över. Den globala bördan av hypertoni har ökat stadigt, med nuvarande uppskattningar som indikerar en prevalens på cirka 30% i den allmänna befolkningen och upp till två tredjedelar hos personer över 60 år. Epidemiologiska studier har visat att mellan 1990 och 2019 fördubblades antalet vuxna i åldern 30–79 år med hypertoni globalt och nådde mer än en miljard drabbade individer 2019. Prevalensen förväntas stiga till 1,56 miljarder år 2025, särskilt i snabbt utvecklingsländer med begränsad tillgång till tidig upptäckt, screening och hälso- och sjukvårdsresurser.1,2

Hypertoni är en viktig riskfaktor för kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet. Långvarig okontrollerad hypertoni kan resultera i hypertonisk hjärtsjukdom (HHD), ett tillstånd som kännetecknas av strukturella och funktionella hjärtförändringar på grund av kronisk trycköverbelastning. HHD omfattar en rad hjärtförändringar, inklusive vänsterkammarhypertrofi (LVH), diastolisk dysfunktion och i avancerade stadier hjärtsvikt med bevarad eller nedsatt ejektionsfraktion.3 De patologiska mekanismerna för HHD är multifaktoriella och involverar neurohormonell aktivering, vaskulär ombyggnad, myokardfibros och cellnivåförändringar i kardiomyocyter. Dessa strukturella och funktionella avvikelser predisponerar patienter för allvarliga kardiovaskulära händelser, inklusive stroke, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och njursvikt.4,5

Diagnos av HHD baseras på en kombination av kliniska, elektrokardiografiska och bildkriterier. Elektrokardiografi (EKG)-fynd som tyder på HHD inkluderar LVH enligt Cornell Voltage Criteria (R i aVL + S i V3 ≥ 28 mm för män och ≥20 mm för kvinnor) och signifikanta ST-segmentförändringar. Ekokardiografi är standardverktyget för att bedöma hjärtmorfologi och funktion, medan hjärt-MR (cMRI) erbjuder förbättrad vävnadskarakterisering och hjälper till att skilja HHD från hypertrofisk kardiomyopati (HCM).6

Effektiv hantering av HHD kräver både kontroll av blodtryck och minskning av myokardiell ombyggnad. Farmakologisk behandling är central, med angiotensinreceptorblockerare (ARB) som valsartan vanligen förskrivna på grund av deras effektivitet i att sänka blodtrycket och förhindra vänsterkammarhypertrofi. Valsartan verkar genom att hämma angiotensin II-receptorn, minska vasokonstriktion, aldosteronsekretion och myokardiell ombyggnad.7 Trots bevisad effektivitet kan monoterapi ibland inte uppnå optimal blodtryckskontroll, vilket nödvändiggör övervägande av kombinationsbehandling med andra antihypertensiva medel.

Hydroklortiazid, ett tiaziddiuretikum, används i stor utsträckning som första linjens behandling för hypertoni världen över. Det sänker blodtrycket genom att främja renal utsöndring av natrium och vatten, minska plasmavolymen och sänka systemisk vaskulär resistens. Omfattande klinisk evidens visar den antihypertensiva effekten av hydroklortiazid både som monoterapi och i kombination med andra antihypertensiva medel.8 Nya studier antyder att kombinationen av valsartan och hydroklortiazid ger överlägsen blodtryckssänkning och förbättrade kardiovaskulära utfall jämfört med valsartan ensamt. Zhou et al. (2023) rapporterade att patienter som fick kombinationsbehandling hade högre behandlingseffektivitet (95,45% jämfört med 79,63%; p=0,007) och lägre incidens av biverkningar (9,09% jämfört med 31,48%; p=0,001) jämfört med valsartanmonoterapi.9

Trots dessa lovande resultat saknas lokal evidens, särskilt i länder som Pakistan, där hälso- och sjukvårdsresurser är begränsade och kostnadseffektivitet av behandling är en kritisk faktor. Innan kombinationsbehandling rekommenderas som standardpraxis är det väsentligt att validera dessa fynd i den lokala populationen. Denna studie syftar till att åtgärda denna lucka genom att jämföra effektivitet och säkerhet av valsartan i kombination med hydroklortiazid jämfört med valsartan ensamt hos patienter med HHD i Pakistan.

Mål:

Primärt mål: Att jämföra effektiviteten av valsartan i kombination med hydroklortiazid jämfört med valsartanmonoterapi vid behandling av hypertonisk hjärtsjukdom.

Sekundärt mål: Att bedöma säkerhetsprofilen för kombinationsbehandling och övervaka förekomsten av biverkningar.

Hypotes: Det finns en signifikant skillnad i behandlingseffektivitet mellan valsartan i kombination med hydroklortiazid och valsartan ensamt hos patienter med hypertonisk hjärtsjukdom.

Operativa definitioner:

Hypertonisk hjärtsjukdom (HHD): Diagnosticerad genom ihållande högt blodtryck (systoliskt ≥140 mmHg eller diastoliskt ≥90 mmHg, bekräftat som medelvärdet av två mätningar) och EKG-kriterier: LVH enligt Cornell Voltage Criteria (R i aVL + S i V3 ≥28 mm hos män, ≥20 mm hos kvinnor), ST-segmentförändringar ≥1 mm, eller vänster förmaksförstoring (P-vågens varaktighet >120 ms eller amplitud >0,2 mV i avledning V1).

Effektivitet: Kategoriserad som markant effektiv, effektiv eller ineffektiv (se Appendix-I). Både markant effektiv och effektiv betraktas som kliniskt fördelaktiga.

Studiedesign: Denna studie är en randomiserad kontrollerad studie som genomförs under sex månader efter synopsisgodkännande. Försöket kommer att inkludera 118 patienter som uppfyller inklusionskriterierna och randomisera dem i två lika stora grupper:

Grupp A: Valsartan (80 mg) plus hydroklortiazid (25 mg) dagligen i åtta veckor, med initial dostitrering (6,5 mg/dag, upptitrerad till 13 mg/dag baserat på kliniskt svar).

Grupp B: Valsartan enbart (80 mg/dag) i åtta veckor.

Studieplats: Kardiologiska avdelningen, Sheikh Zayed Hospital, Lahore.

Urvalsstorlek och urvalsmetod: Urvalsstorlek: 118 patienter (59 per grupp), beräknad för att uppnå 80% styrka och 5% signifikans, med antagande om behandlingseffektivitet på 95,4% för kombinationsbehandling och 79,6% för monoterapi. Urvalsmetod: Icke-sannolikhetsbaserat, konsekutivt urval.

Inklusionskriterier: Vuxna i åldern 18–70 år av båda könen med HHD diagnosticerad enligt operativa kriterier. Patienter som är villiga att ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusionskriterier: Läkemedelsallergier eller kontraindikationer mot valsartan eller hydroklortiazid. Akuta presentationer med hypertoni, dålig följsamhet eller oförenlig hälsostatus. Förekomst av andra endokrina sjukdomar, koagulationsrubbningar, infektions- eller immunsjukdomar. Psykiska störningar som påverkar följsamhet eller säkerhet.

Datainsamlingsmetod: Efter etiskt godkännande kommer kvalificerade patienter som uppsöker den öppna kardiologiska mottagningen att rekryteras efter informerat samtycke. Baslinjedemografiska och kliniska data (ålder, kön, BMI, sjukdomsduration) kommer att samlas in. Patienterna kommer att randomiseras till två grupper med hjälp av ett datorgenererat randomiseringsschema. Behandlingseffektivitet kommer att bedömas efter åtta veckor baserat på operativa kriterier. Biverkningar (huvudvärk, yrsel, illamående, kräkningar, torrhosta, ödem) kommer att registreras, och standard sjukhusprotokoll kommer att följas för hantering. Alla bedömningar kommer att utföras av en överläkare, medan den boende utredaren registrerar fynd för att minimera bias.

Dataanalys: All data kommer att matas in och analyseras med SPSS version 26. Kontinuerliga variabler (ålder, BMI, sjukdomsduration) kommer att rapporteras som medelvärde ± standardavvikelse, medan kategoriska variabler (kön, behandlingseffektivitet, biverkningar) kommer att uttryckas som frekvens och procent. Chi-två-test kommer att jämföra effektivitet och biverkningar mellan grupperna, med p≤0,05 betraktat som statistiskt signifikant. Stratifierad analys kommer att hantera potentiella effektmodifierare, inklusive ålder, kön, BMI och sjukdomsduration.

Etiska överväganden: Studien kommer att följa Helsingforsdeklarationen. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare. Konfidentialitet kommer att upprätthållas, deltagande kommer att vara frivilligt och patienter kan när som helst dra sig ur utan påföljd. Eventuella biverkningar kommer att hanteras snabbt och kostnadsfritt. Försöksprotokollet har lämnats in för godkännande till sjukhusets etiska granskningsnämnd.

Betydelse: Denna studie kommer att tillhandahålla lokalt relevant bevis avseende jämförande effektivitet och säkerhet av valsartan plus hydroklortiazid jämfört med valsartanmonoterapi vid HHD. Positiva resultat kan stödja införandet av kombinationsbehandling för att uppnå bättre blodtryckskontroll, minska vänsterkammarhypertrofi och minska negativa kardiovaskulära utfall. Omvänt, om ingen fördel observeras, kommer studien att förhindra onödig hälso- och sjukvårdskostnad och vägleda rationell användning av antihypertensiva medel i resursbegränsade miljöer.

Förväntade resultat: Avgöra om kombinationsbehandling är effektivare än monoterapi vid hantering av hypertonisk hjärtsjukdom. Bedöma säkerhet och tolerabilitet av kombinationsbehandlingen. Tillhandahålla evidens för att informera kliniska riktlinjer och optimera resursallokering i Pakistan.