Skuteczność walsartanu w monoterapii w porównaniu z terapią skojarzoną w nadciśnieniowej chorobie serca (VALHCT-HHD)

Tło i uzasadnienie:<\/p>

Nadciśnienie tętnicze (NT) jest przewlekłą chorobą charakteryzującą się utrzymującym się podwyższonym ciśnieniem krwi, stanowiącą znaczące ryzyko zdrowotne na świecie. Globalne obciążenie nadciśnieniem stale rośnie, a obecne szacunki wskazują na około 30% częstość występowania w populacji ogólnej i do dwóch trzecich u osób powyżej 60. roku życia. Badania epidemiologiczne wykazały, że w latach 1990–2019 liczba dorosłych w wieku 30–79 lat z nadciśnieniem podwoiła się globalnie, osiągając ponad miliard dotkniętych osób w 2019 roku. Przewiduje się, że częstość występowania wzrośnie do 1,56 miliarda do 2025 roku, szczególnie w szybko rozwijających się krajach z ograniczonym dostępem do wczesnego wykrywania, badań przesiewowych i zasobów opieki zdrowotnej.1,2

Nadciśnienie tętnicze jest głównym czynnikiem ryzyka chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Długotrwałe niekontrolowane nadciśnienie może prowadzić do choroby serca spowodowanej nadciśnieniem (HHD), stanu charakteryzującego się strukturalnymi i czynnościowymi zmianami w sercu spowodowanymi przewlekłym przeciążeniem ciśnieniowym. HHD obejmuje spektrum zmian w sercu, w tym przerost lewej komory (LVH), dysfunkcję rozkurczową, a w zaawansowanych stadiach niewydolność serca z zachowaną lub obniżoną frakcją wyrzutową.3 Patologiczne mechanizmy HHD są wieloczynnikowe, obejmują aktywację neurohormonalną, przebudowę naczyń, zwłóknienie mięśnia sercowego i zmiany na poziomie komórkowym w kardiomiocytach. Te strukturalne i funkcjonalne nieprawidłowości predysponują pacjentów do poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca i niewydolności nerek.4,5

Rozpoznanie HHD opiera się na połączeniu kryteriów klinicznych, elektrokardiograficznych i obrazowych. W elektrokardiografii (EKG) wskaźnikami HHD są LVH zdefiniowany według kryteriów napięcia Cornella (R w aVL + S w V3 ≥ 28 mm u mężczyzn i ≥ 20 mm u kobiet) oraz istotne zmiany w odcinku ST. Echokardiografia jest standardowym narzędziem do oceny morfologii i czynności serca, podczas gdy rezonans magnetyczny serca (cMRI) umożliwia lepszą charakterystykę tkanek i pomaga odróżnić HHD od kardiomiopatii przerostowej (HCM).6

Skuteczne leczenie HHD wymaga zarówno kontroli ciśnienia krwi, jak i ograniczenia przebudowy mięśnia sercowego. Podstawą leczenia jest farmakoterapia, a blokery receptora angiotensyny (ARB), takie jak walsartan, są często przepisywane ze względu na ich skuteczność w obniżaniu ciśnienia krwi i zapobieganiu przerostowi lewej komory. Walsartan działa poprzez hamowanie receptora angiotensyny II, zmniejszając zwężenie naczyń, wydzielanie aldosteronu i remodelowanie mięśnia sercowego.7 Pomimo udowodnionej skuteczności, monoterapia może nie zawsze osiągnąć optymalną kontrolę ciśnienia krwi, co wymaga rozważenia leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Hydrochlorotiazyd, tiazydowy lek diuretyczny, jest powszechnie stosowany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia na całym świecie. Obniża ciśnienie krwi poprzez zwiększenie wydalania sodu i wody przez nerki, zmniejszenie objętości osocza i obniżenie obwodowego oporu naczyniowego. Obszerne dowody kliniczne wykazują skuteczność przeciwnadciśnieniową hydrochlorotiazydu zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.8 Nowe badania sugerują, że połączenie walsartanu i hydrochlorotiazydu zapewnia lepsze obniżenie ciśnienia krwi i lepsze wyniki sercowo-naczyniowe w porównaniu z samym walsartanem. Zhou i wsp. (2023) donieśli, że pacjenci otrzymujący terapię skojarzoną mieli wyższą skuteczność leczenia (95,45% vs 79,63%; p = 0,007) i mniejszą częstość występowania działań niepożądanych (9,09% vs 31,48%; p = 0,001) w porównaniu z monoterapią walsartanem.9

Pomimo tych obiecujących wyników brakuje lokalnych dowodów, szczególnie w krajach takich jak Pakistan, gdzie zasoby opieki zdrowotnej są ograniczone, a opłacalność terapii jest kluczowym czynnikiem. Przed zaleceniem terapii skojarzonej jako standardowego postępowania konieczne jest potwierdzenie tych ustaleń w lokalnej populacji. Niniejsze badanie ma na celu wypełnienie tej luki poprzez porównanie skuteczności i bezpieczeństwa walsartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem w porównaniu z samym walsartanem u pacjentów z HHD w Pakistanie.

Cele:<\/p>

Cel główny: Porównanie skuteczności walsartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem w porównaniu z monoterapią walsartanem w leczeniu nadciśnieniowej choroby serca.<\/p>

Cel drugorzędny: Ocena profilu bezpieczeństwa terapii skojarzonej i monitorowanie częstości występowania działań niepożądanych.<\/p>

Hipoteza: Istnieje istotna różnica w skuteczności leczenia między walsartanem w połączeniu z hydrochlorotiazydem a samym walsartanem u pacjentów z nadciśnieniową chorobą serca.<\/p>

Definicje operacyjne:<\/p>

Nadciśnieniowa choroba serca (HHD): Rozpoznawana na podstawie utrzymującego się wysokiego ciśnienia krwi (skurczowe ≥140 mmHg lub rozkurczowe ≥90 mmHg, potwierdzone jako średnia z dwóch pomiarów) oraz kryteriów EKG: LVH według kryteriów napięcia Cornella (R w aVL + S w V3 ≥28 mm u mężczyzn, ≥20 mm u kobiet), zmiany odcinka ST ≥1 mm lub powiększenie lewego przedsionka (czas trwania załamka P >120 ms lub amplituda >0,2 mV w odprowadzeniu V1).<\/p>

Skuteczność: Klasyfikowana jako bardzo skuteczna, skuteczna lub nieskuteczna (patrz Załącznik I). Zarówno bardzo skuteczny, jak i skuteczny są uważane za klinicznie korzystne.<\/p>

Projekt badania:<\/p>

Niniejsze badanie jest randomizowanym badaniem kontrolowanym przeprowadzonym w ciągu sześciu miesięcy po zatwierdzeniu streszczenia. Do badania zostanie włączonych 118 pacjentów spełniających kryteria włączenia i zostaną oni losowo przydzieleni do dwóch równych grup:<\/p>

Grupa A: Walsartan (80 mg) plus hydrochlorotiazyd (25 mg) dziennie przez osiem tygodni, z początkowymi dawkami (6,5 mg na dobę, zwiększanymi do 13 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej).<\/p>

Grupa B: Walsartan sam (80 mg dziennie) przez osiem tygodni.<\/p>

Otoczenie badania:<\/p>

Oddział Kardiologii, Szpital Sheikh Zayed, Lahore.<\/p>

Wielkość próby i technika doboru:<\/p>

Wielkość próby: 118 pacjentów (59 na grupę), obliczoną w celu uzyskania 80% mocy i 5% istotności, przy założeniu skuteczności leczenia wynoszącej 95,4% dla terapii skojarzonej i 79,6% dla monoterapii.<\/p>

Technika doboru: Nielosowy, kolejny.<\/p>

Kryteria włączenia:<\/p>

Dorośli w wieku 18-70 lat obu płci z HHD rozpoznanym według kryteriów operacyjnych.<\/p>

Pacjenci chętni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.<\/p>

Kryteria wyłączenia:<\/p>

Alergie na leki lub przeciwwskazania do walsartanu lub hydrochlorotiazydu.<\/p>

Stany nagłe z nadciśnieniem, zła zgodność lub niezgodny stan zdrowia.<\/p>

Obecność innych zaburzeń endokrynologicznych, dysfunkcji krzepliwości, chorób zakaźnych lub immunologicznych.<\/p>

Zaburzenia psychiczne wpływające na przestrzeganie zaleceń lub bezpieczeństwo.<\/p>

Procedura gromadzenia danych:<\/p>

Po uzyskaniu zgody etycznej, pacjenci spełniający kryteria zgłaszający się do poradni kardiologicznej zostaną włączeni po uzyskaniu świadomej zgody. Zostaną zebrane podstawowe dane demograficzne i kliniczne (wiek, płeć, BMI, czas trwania choroby). Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup przy użyciu wygenerowanego komputerowo harmonogramu randomizacji. Skuteczność leczenia zostanie oceniona po ośmiu tygodniach na podstawie kryteriów operacyjnych. Działania niepożądane (ból głowy, zawroty głowy, nudności, wymioty, suchy kaszel, obrzęk) będą rejestrowane, a standardowe szpitalne protokoły postępowania będą stosowane w przypadku zarządzania. Wszystkie oceny zostaną przeprowadzone przez starszego konsultanta, podczas gdy badacz rezydent będzie rejestrował wyniki, aby zminimalizować błąd systematyczny.<\/p>

Analiza danych:<\/p>

Wszystkie dane zostaną wprowadzone i przeanalizowane przy użyciu pakietu SPSS w wersji 26. Zmienne ciągłe (wiek, BMI, czas trwania choroby) zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe, podczas gdy zmienne kategoryczne (płeć, skuteczność leczenia, działania niepożądane) zostaną wyrażone jako częstości i wartości procentowe. Testy chi-kwadrat porównają skuteczność i działania niepożądane między grupami, a p ≤ 0,05 uznano za statystycznie istotne. Warstwowa analiza uwzględni potencjalne modyfikatory efektu, w tym wiek, płeć, BMI i czas trwania choroby.<\/p>

Względy etyczne:<\/p>

Badanie będzie zgodne z Deklaracją Helsińską. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników. Zachowana zostanie poufność, udział będzie dobrowolny, a pacjenci mogą wycofać się w dowolnym momencie bez negatywnych konsekwencji. Wszelkie zdarzenia niepożądane będą szybko rozwiązywane i nieodpłatnie. Protokół badania został przedłożony do zatwierdzenia Szpitalnej Komisji Etycznej.<\/p>

Znaczenie:<\/p>

Niniejsze badanie dostarczy lokalnie istotnych dowodów dotyczących porównawczej skuteczności i bezpieczeństwa walsartanu plus hydrochlorotiazydu w porównaniu z monoterapią walsartanem w HHD. Pozytywne wyniki mogą wesprzeć przyjęcie terapii skojarzonej w celu osiągnięcia lepszej kontroli ciśnienia krwi, zmniejszenia przerostu lewej komory i ograniczenia niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych. Z drugiej strony, jeśli nie zaobserwuje się korzyści, badanie zapobiegnie niepotrzebnym wydatkom na opiekę zdrowotną i pomoże w racjonalnym stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych w warunkach ograniczonych zasobów.<\/p>

Przewidywane wyniki:<\/p>

Ustalenie, czy terapia skojarzona jest skuteczniejsza niż monoterapia w leczeniu nadciśnieniowej choroby serca.<\/p>

Ocena bezpieczeństwa i tolerancji terapii skojarzonej.<\/p>

Dostarczenie dowodów, które mogą być wykorzystane w wytycznych klinicznych i optymalizacji alokacji zasobów w Pakistanie.<\/p>