Эффективность монотерапии валсартаном и комбинированной терапии при гипертонической болезни сердца (VALHCT-HHD)

Обоснование и предпосылки:
​Гипертония (ГБ) - это хроническое заболевание, характеризующееся устойчиво повышенным артериальным давлением, которое представляет серьезные риски для здоровья во всем мире. Глобальное бремя гипертонии неуклонно растет, при этом текущие оценки указывают на распространенность примерно 30% в общей популяции и до двух третей у лиц старше 60 лет. Эпидемиологические исследования показали, что в период с 1990 по 2019 год количество взрослых в возрасте 30-79 лет с гипертонией удвоилось по всему миру, достигнув более одного миллиарда пораженных лиц в 2019 году. По прогнозам, распространенность возрастет до 1,56 миллиарда к 2025 году, особенно в быстро развивающихся странах с ограниченным доступом к раннему выявлению, скринингу и ресурсам здравоохранения.12
Гипертония является основным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Продолжительная неконтролируемая гипертония может привести к гипертонической болезни сердца (ГБС), состоянию, характеризующемуся структурными и функциональными изменениями сердца из-за хронической перегрузки давлением. ГБС включает спектр кардиальных изменений, включая гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), диастолическую дисфункцию и, на поздних стадиях, сердечную недостаточность с сохранной или сниженной фракцией выброса.3 Патологические механизмы ГБС многофакторны, включают нейрогормональную активацию, ремоделирование сосудов, фиброз миокарда и клеточные изменения в кардиомиоцитах. Эти структурные и функциональные abnormalities предрасполагают пациентов к серьезным сердечно-сосудистым событиям, включая инсульт, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и почечную недостаточность.45
Диагностика ГБС основывается на клинических, электрокардиографических и визуализирующих критериях. Данные электрокардиографии (ЭКГ), указывающие на ГБС, включают ГЛЖ по критериям Корнелльского напряжения (R в aVL + S в V3 ≥28 мм для мужчин и ≥20 мм для женщин) и значительные изменения сегмента ST. Эхокардиография является стандартным инструментом для оценки сердечной морфологии и функции, в то время как магнитно-резонансная томография сердца (МРТ сердца) обеспечивает улучшенную характеристику тканей и помогает дифференцировать ГБС от гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП).6
Эффективное лечение ГБС требует как контроля артериального давления, так и ослабления ремоделирования миокарда. Основное значение имеет фармакологическое лечение, при этом широко назначаются блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), такие как валсартан, благодаря их эффективности в снижении артериального давления и профилактике гипертрофии левого желудочка. Валсартан действует путем ингибирования рецептора ангиотензина II, уменьшая вазоконстрикцию, секрецию альдостерона и ремоделирование миокарда.7 Несмотря на его доказанную эффективность, монотерапия не всегда может достичь оптимального контроля артериального давления, что требует комбинированной терапии с другими антигипертензивными препаратами.

Гидрохлоротиазид, тиазидный диуретик, широко используется в качестве терапии первой линии при гипертонии во всем мире. Он снижает артериальное давление за счет усиления выведения натрия и воды почками, уменьшения объема плазмы и снижения системного сосудистого сопротивления. Обширные клинические данные демонстрируют антигипертензивную эффективность гидрохлоротиазида как в монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.8 Данные недавних исследований suggest, что комбинация валсартана и гидрохлоротиазида обеспечивает более значительное снижение артериального давления и улучшение сердечно-сосудистых исходов по сравнению с валсартаном в монотерапии. Чжоу и соавт. (2023) сообщили, что пациенты, получавшие комбинированную терапию, имели более высокую эффективность лечения (95,45% против 79,63%; p=0,007) и меньшую частоту нежелательных реакций (9,09% против 31,48%; p=0,001) по сравнению с монотерапией валсартаном.9

Несмотря на эти обнадеживающие результаты, местные данные отсутствуют, особенно в таких странах, как Пакистан, где ресурсы здравоохранения ограничены, а экономическая эффективность терапии является критически важным фактором. Прежде чем рекомендовать комбинированную терапию в качестве стандартной практики, необходимо верифицировать эти findings в местной популяции. Данное исследование направлено на устранение этого пробела путем сравнения эффективности и безопасности комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом против валсартана в монотерапии у пациентов с ГБС в Пакистане.

Цели:

​

Первичная цель: Сравнить эффективность комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом против валсартана в монотерапии при лечении гипертонической болезни сердца.

​

Вторичная цель: Оценить профиль безопасности комбинированной терапии и отследить частоту нежелательных реакций.

Гипотеза: Существует значительная разница в эффективности лечения между комбинацией валсартана с гидрохлоротиазидом и валсартаном в монотерапии у пациентов с гипертонической болезнью сердца.

Операциональные определения:

​

Гипертоническая болезнь сердца (ГБС): диагностируется на основе устойчиво повышенного артериального давления (систолическое ≥140 мм рт. ст. или диастолическое ≥90 мм рт. ст., подтвержденное средним из двух измерений) и критериев ЭКГ: ГЛЖ по критериям Корнелльского напряжения (R в aVL + S в V3≥28 мм у мужчин, ≥20 мм у женщин), изменения сегмента ST ≥1 мм или увеличение левого предсердия (длительность зубца P >120 мс или амплитуда >0,2 мВ в отведении V1).
​
Эффективность: Категоризируется как значительно эффективно, эффективно или неэффективно (см. Приложение-I). Как значительно эффективно, так и эффективно считаются клинически благоприятными.

Дизайн исследования:

​

Это исследование является рандомизированным контролируемым испытанием, проводимым в течение шести месяцев после одобрения синопсиса. В испытание будут включены 118 пациентов, соответствующих критериям включения, которые будут рандомизированы в две равные группы:
​Группа A: валсартан (80 мг) плюс гидрохлоротиазид (25 мг) ежедневно в течение восьми недель, с начальной коррекцией дозы (6,5 мг/сут, титрация до 13 мг/сут в зависимости от клинического ответа).
​Группа B: валсартан в монотерапии (80 мг/сут) в течение восьми недель.

Место проведения исследования:

​

Отделение кардиологии, больница Шейха Зайда, Лахор.

Объем выборки и метод отбора:

​

Объем выборки: 118 пациентов (59 на группу), рассчитанный для достижения мощности 80% и значимости 5% в предположении эффективности лечения 95,4% для комбинированной терапии и 79,6% для монотерапии.
​Метод отбора: невероятностный, последовательный отбор.

Критерии включения:

​

Взрослые в возрасте 18-70 лет обоих полов с ГБС, диагностированной в соответствии с операциональными критериями.
​Пациенты, желающие дать письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

​

Аллергия на лекарства или противопоказания к валсартану или гидрохлоротиазиду.
​Неотложные состояния, связанные с гипертонией, плохая приверженность или несовместимое состояние здоровья.
​Наличие других эндокринных нарушений, коагулопатия, инфекционные или иммунные заболевания.
​Психические расстройства, влияющие на приверженность или безопасность.

Процедура сбора данных:

​

После получения этического одобрения, подходящие пациенты, обратившиеся в амбулаторную кардиологическую клинику, будут включены после получения информированного consent-а. Будут собраны исходные демографические и клинические данные (возраст, пол, ИМТ, длительность заболевания). Пациенты будут рандомизированы в две группы с помощью компьютерной генерации схемы рандомизации. Эффективность лечения будет оцениваться через восемь недель на основе операциональных критериев. Будут зарегистрированы нежелательные реакции (головная боль, вертиго, тошнота, рвота, сухой кашель, отеки), и при их возникновении будут соблюдены стандартные больничные протоколы лечения. Все оценки будет проводить старший консультант, а исследователь-резидент будет записывать findings, чтобы минимизировать предвзятость.

Анализ данных:

​

Все данные будут внесены и проанализированы с использованием SPSS версии 26. Непрерывные переменные (возраст, ИМТ, длительность заболевания) будут представлены как среднее ± стандартное отклонение, в то время как категориальные переменные (пол, эффективность лечения, нежелательные реакции) будут выражены в частотах и процентах. Для сравнения эффективности и нежелательных явлений между группами будут использоваться критерии хи-квадрат, при этом p ≤0,05 будет считаться статистически значимым. Стратифицированный анализ будет проводиться для потенциальных модификаторов эффекта, включая возраст, пол, ИМТ и длительность заболевания.

Этические соображения:

​

Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией. Письменное информированное согласие будет получено от всех участников. Конфиденциальность будет соблюдаться, участие будет добровольным, и пациенты могут выйти из исследования в любое время без каких-либо санкций. Любые нежелательные явления будут оперативно купироваться бесплатно. Протокол исследования подан на утверждение в этический комитет больницы.

Значимость:

​

Данное исследование предоставит локальные данные о сравнительной эффективности и безопасности комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом против валсартана в монотерапии при ГБС. Положительные результаты могут способствовать внедрению комбинированной терапии для достижения лучшего контроля артериального давления, уменьшения гипертрофии левого желудочка и снижения неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. И наоборот, если пользы не будет выявлено, исследование предотвратит необоснованные расходы на здравоохранение и будет способствовать рациональному использованию антигипертензивных средств в условиях ограниченных ресурсов.

Ожидаемые результаты:

(1) Определить, является ли комбинированная терапия более эффективной, чем монотерапия, в лечении гипертонической болезни сердца.

(2) Оценить безопасность и переносимость комбинированной терапии.

(3) Предоставить доказательства для обоснования клинических рекомендаций и оптимизации распределения ресурсов в Пакистане.