在转移性 HNSCC 中使用 Pembrolizumab 进行放射治疗
Pembrolizumab 免疫刺激和放疗在转移性头颈部鳞状细胞癌二线治疗中的随机 II 期研究（IMPORTANCE，Keynote-717，EudraCT NUMBER：2017-002122-20）
研究概览
详细说明
这是一项开放标签、随机、前瞻性、多中心的 II 期临床试验，在接受或不接受局部放疗的帕博利珠单抗治疗进展至铂类治疗后复发和/或转移性 HNSCC 的患者中进行。
所有患者将每三周接受一次 200 毫克绝对剂量的派姆单抗。 治疗组 A 中的患者将接受 1 个、2 个或 3 个总肿瘤体积至少为 10cm³ 的转移灶的放射治疗，旨在诱导肿瘤细胞死亡，作为原位疫苗接种。 放射治疗将进行常规分割，单次剂量为 3Gy，总剂量为 36Gy。 会有严格的时间表。 放疗总是在周三开始。 在应用第三次放射剂量（星期五）后，患者将接受 pembrolizumab。 放疗中断两天（周六、周日）后，继续放疗。 Pembrolizumab 将继续每三周一次，直到根据 iRECIST 标准确认疾病进展、不可接受的毒性、患者希望停止治疗或最长治疗时间为 12 个月。
肿瘤评估将每 9 周进行一次，并将根据 iRECIST 和 RECIST 进行评估。 对于每位患者，将在整个研究过程中使用相同的评估方法。 将根据 CTCAE 4.0 评估毒性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Bochum、德国、44791
- Bochum, St. Josef-Hospital, Abteilung für Hämatologie und Onkologie
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Dresden、德国、01307
- Dresden, Onkologische Gemeinschaftspraxis
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Düsseldorf、德国、40225
- Düsseldorf, Universitätsklinikum, Klinik für Strahlentherrapie und Radiologische Onkologie
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Erlangen、德国、91054
- Erlangen, Universitätsklinikum Strahlenklinik
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Frankfurt、德国、60590
- Frankfurt, Universitätsklinikum, Klinik für Strahlentherapie und Onkologie
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Homburg、德国、66421
- Homburg, Universitätsklinikum, Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
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Regensburg、德国、93042
- Regensburg, Universitätsklinikum, Klinik für Strahlentherapie
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
为了有资格参与本试验，受试者必须：
- 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
- 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
- 转移性头颈部鳞癌（至少两个不同的病灶：计划放疗的病灶≥10 ml 肿瘤体积，或≥3 个病灶：1 个计划放疗的病灶肿瘤体积≥10 ml 或 2 个计划放疗的病灶累积肿瘤体积≥10 ml）或 局部复发的 HNSCC 不适合在先前受照射的组织内部或外部进行治愈性局部治疗（至少两个不同的病灶：计划放疗的病灶≥10 ml 肿瘤体积，或 ≥3 个病灶：1 个病灶计划放疗肿瘤 ≥10 ml体积或 2 个计划放疗且累计肿瘤体积≥10ml 的病灶）。
- 进展至一线铂类或任何二线/三线化疗或局部晚期疾病的铂类放化疗后 6 个月内进展
- HNSCC 的组织学确认
- 根据 iRECIST，至少有一处可测量的病灶接受的照射病灶剂量低于规定剂量的 10%（不考虑之前放疗的剂量）
- ECOG 体能量表的体能状态为 0-1。
- 展示足够的器官功能
- 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
有生育能力的女性受试者（第 5.7.2 节）必须愿意在研究过程中使用第 5.7.2 节 - 避孕中概述的适当避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。
注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
- 有生育能力的男性受试者（第 5.7.1 节）必须同意使用第 5.7.1 节中概述的适当避孕方法- 避孕，从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 120 天。
注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
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排除标准：
如果受试者：
- 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
- 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
- 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
- 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
- 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。
- 注意：≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
- 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
- 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
- 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
- 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
- 需要类固醇的（非感染性）肺炎病史，间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据
- 有需要全身治疗的活动性感染。
- 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
- 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
- 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子。
- 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
- 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
- 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
- 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
- ECOG 体能量表的体能状态≥2。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A（派姆单抗+放疗）
Pembrolizumab（绝对剂量 200mg，每 3 周一次）联合放疗 (12x3Gy) 治疗 1 个、2 个或 3 个转移灶。
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Pembrolizumab（绝对剂量 200mg，每 3 周一次）联合放疗 (12x3Gy) 治疗 1 个、2 个或 3 个转移灶。
只有从长远来看需要放疗的转移才会被治疗。
受照射的肿瘤体积必须至少为 10cm³。
不允许对脑转移进行放射治疗。
其他名称：
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有源比较器：B（派姆单抗）
Pembrolizumab（绝对剂量 200mg，每 3 周一次），无需放疗
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派姆单抗（绝对 200 毫克，每 3 周一次）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 iRECIST 标准的最佳反应
大体时间：终点指标为帕博利珠单抗治疗期间的最佳疗效（每9周重新分期评估一次，最长持续12个月）
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疗效评估将根据iRECIST和RECIST标准进行。 这些iRECIST标准是为免疫治疗而调整的RECIST 1.1标准。 完全缓解（CR）：所有靶病灶消失。 任何病理性淋巴结（无论是靶病灶还是非靶病灶）的短轴必须缩小至<10毫米。 部分缓解（PR）：靶病灶直径总和至少减少30%，以基线直径总和为参考。 疾病进展（PD）：靶病灶直径总和至少增加20%，以研究期间最小总和为参考（如果基线总和是研究期间最小的，则包括基线总和）。 除了相对增加20%外，总和还必须显示绝对增加至少5毫米。 疾病稳定（SD）：既没有足够缩小达到PR标准，也没有足够增加达到PD标准，以研究期间最小总和为参考。 |
终点指标为帕博利珠单抗治疗期间的最佳疗效（每9周重新分期评估一次，最长持续12个月）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据RECIST标准的应答率
大体时间：每9周重新分期一次，持续至12个月
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将使用RECIST 1.1标准评估缓解率
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每9周重新分期一次，持续至12个月
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缓解持续时间评估
大体时间：每9周重新分期一次，持续长达12个月
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在应答患者中将评估应答持续时间。
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每9周重新分期一次，持续长达12个月
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总生存期评估
大体时间：在试验治疗及随访期间，即总计24个月
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意向治疗人群的总生存期（月）
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在试验治疗及随访期间，即总计24个月
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帕博利珠单抗联合放疗的毒性评估
大体时间：在每次帕博利珠单抗给药时（每3周一次）（最长12个月）
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毒性将根据CTCAE 4.0标准进行评估，以评估帕博利珠单抗与放疗联合治疗的毒性
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在每次帕博利珠单抗给药时（每3周一次）（最长12个月）
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无进展生存期评估
大体时间：每9周重新分期一次，持续12个月
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在意向治疗（ITT）人群中，无进展生存期的评估将根据iRECIST和RECIST标准进行。这些iRECIST标准是适用于免疫治疗的RECIST 1.1标准的改编版本。 完全缓解（CR）：所有靶病灶消失。任何病理性淋巴结（无论靶标或非靶标）的短轴必须减少至＜10毫米。 部分缓解（PR）：靶病灶直径总和较基线总和至少减少30%。 疾病进展（PD）：靶病灶直径总和较研究中最小总和（包括基线总和，如果其为研究中最小的）至少增加20%。除相对增加20%外，总和还必须显示绝对增加至少5毫米。 疾病稳定（SD）：既未充分缩小达到PR标准，也未充分增加达到PD标准，参考研究中的最小直径总和。 |
每9周重新分期一次，持续12个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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帕博利珠单抗未放疗和放疗后外周血免疫表型变化的评估（纵向分析）
大体时间：第 1 周，第 2、4、8、12 周和整个研究完成平均 1 年
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PD-L1联合肿瘤浸润淋巴细胞的预测价值评估
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第 1 周，第 2、4、8、12 周和整个研究完成平均 1 年
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Rainer Fietkau, Prof.、Universitätsklinikum Erlangen, Strahlenklinik
- 首席研究员：Markus Hecht, M.D.、Universitätsklinikum Erlangen
- 学习椅：Udo Gaipl, Prof.、Universitätsklinikum Erlangen
- 学习椅：Wilfried Budach, Prof.、University Düsseldorf
- 学习椅：Hausmann Jan, M.D.、University Düsseldorf
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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