预测治疗反应的前瞻性原发性人类肺癌类器官 (Organoids lung)

在晚期肺癌中实现持久反应的最重要障碍之一是肿瘤内和肿瘤间的异质性，这是人类实体癌的一个共同特征。 肿瘤异质性被认为是由称为肺癌起始细胞或肺癌干细胞的肿瘤细胞亚群驱动的，这些肿瘤细胞反映“细胞或起源”并保持这些细胞的自我更新和多能特性，但被转化。 类器官技术已经能够直接从患者身上培养正常和转化的“干细胞”，而无需任何基因操作（即 IPS）。 这种正常和癌症类器官保持了肿瘤的许多特性，被认为是一种优秀的体外 3D 模型系统。 在实验室中，研究人员已成功建立初级 2D 和 3D 细胞培养系统，包括来自肺叶切除术的近端支气管的类器官。 他们正在使用这些系统来预测联合治疗的正常组织并发症。 已经证明，肺干细胞通路（例如 NOTCH 信号通路）在肺癌中经常失调，并且与更差的结果相关。 在体外和临床前模型中，NOTCH 通路的失调与放疗和一线化疗的耐药性相关。 因此，阻断 NOTCH 通路可能会改善治疗反应。 检查点抑制剂改变了一线和二线转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预后，改善了无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和生活质量。 放射疗法一直被证明可以激活免疫系统的关键元素，这些元素负责免疫治疗的抵抗力。 辐射上调许多癌细胞缺乏或表达不佳的 MHC I 类分子、肿瘤相关抗原、引发免疫原性细胞死亡、激活树突状细胞、减少肿瘤中的调节性 T 细胞 (Treg)、扩大 T 细胞库和增加 T 细胞运输，以及许多其他影响。 放疗可将完全或部分免疫原性或非免疫原性的肿瘤转化为免疫原性。 放疗结合不同形式的免疫疗法，如抗 PD-(L)1、抗 CTLA4、免疫细胞因子、树突状细胞疫苗接种和 Toll 样受体激动剂，持续改善局部肿瘤控制，非常有趣的是，导致更好的全身肿瘤控制（“远隔”效应）和具有记忆效应的特异性抗癌免疫的诱导。 此外，由于 PD1/PD-L1 被辐射上调，并且辐射可以克服 PD-(L)1 阻断的阻力，因此它们的组合是合乎逻辑的。 所有模式的最佳时机、顺序和剂量是一个深入研究的问题。 放疗很可能成为抗癌免疫疗法不可或缺的一部分。 然而，与所有治疗一样，缺乏反应的最佳生物标志物。 他们不仅可以选择患者，还可以深入了解耐药机制和新靶标的识别或当前药物和辐射的最佳使用，例如剂量和测序。 此外，不仅需要肿瘤反应的生物标志物，还需要副作用的生物标志物，因为后者可能会限制剂量并导致更虚弱和年长的患者群体放弃治疗。 免疫反应的假定生物标志物是那些与免疫原性细胞死亡 (ICD) 相关的标志物。 类器官由组织活检产生，是器官特异性细胞类型的集合，能够以类似于体内情况 (3D) 的方式在体外自组织。 他们有能力在诊断时和进行性/复发性疾病期间促进对患者自身肿瘤材料的深入分析。 目前还没有从肺癌患者中建立长期肺癌类器官的已发表方案。 这种方法将能够前瞻性地识别“为患者量身定制的最佳治疗”，以及推导反应和复发的预测性生物标志物。 除了类器官，异种移植模型也有其可取之处。 在异种移植物中，人类肿瘤细胞或碎片被注射到免疫功能低下的小鼠体内。 尤其是源自新鲜人类癌症标本的异种移植物已经获得了很多关注，因为同一肿瘤可以在小鼠体内生长，从而可以研究对治疗的反应和耐药机制。 与供体组织相比，患者来源的肿瘤异种移植 (PDX) 模型在亲本肿瘤的组织形态学特征、克隆选择和进化对维持低传代 PDX 基因组完整性的影响方面更能反映患者群体。 虽然类器官可以深入了解分子生物学对各种抗癌疗法的反应，但体内模型允许测试新的抗癌治疗方法，同时考虑到至少部分反映临床情况的复杂肿瘤微环境。 作为最能概括其各自肿瘤类型的生物学特性的临床代表性工具，PDX 模型也可以作为个性化医学研究的重要辅助工具。 肿瘤可以皮下移植，但最近也可以原位移植（例如，将乳腺癌移植到小鼠的乳房中）以研究肿瘤与环境之间的相互作用。 在 Maastro 实验室，我们拥有各种此类模型的经验，包括原位肺肿瘤模型。 为了产生 PDX，将从手术标本中取出肿瘤材料，切成小块，皮下移植或直接植入肺部，移植到受体免疫缺陷动物体内。 将具有中位生长速度的肿瘤连续移植到体内进行进一步的治疗实验。 研究人员设施中的专用小动物辐照器可以对肺部肿瘤进行精确的局部辐照，同时将周围正常组织的辐射暴露降至最低。 集成锥形束计算机断层扫描成像系统允许纵向监测肿瘤对新疗法的反应。