치료 반응을 예측하기 위한 유망한 1차 인간 폐암 오가노이드 (Organoids lung)

진행된 폐암에서 지속적인 반응을 달성하기 위한 가장 중요한 장벽 중 하나는 인간 고형암의 일반적인 특징인 종양 내 및 종양 간 이질성입니다. 종양 이질성은 '세포 또는 기원'을 반영하고 이러한 세포의 자가 재생 및 다능성 특성을 유지하지만 변형된 폐암 개시 세포 또는 폐암 줄기 세포라고 불리는 종양 세포의 하위 집단에 의해 구동되는 것으로 생각됩니다. 오가노이드 기술은 유전자 조작(예: IPS) 없이 환자로부터 직접 정상 및 변형된 '줄기 세포' 배양을 가능하게 했습니다. 이러한 정상 및 암 오가노이드는 종양의 많은 특성을 유지하며 우수한 체외 3D 모델 시스템으로 생각됩니다. 연구실에서 연구자들은 폐엽 절제술에서 나오는 근위 기관지의 오르가노이드를 포함하여 1차 2D 및 3D 세포 배양 시스템을 성공적으로 확립했습니다. 그들은 이러한 시스템을 사용하여 조합 치료에 대한 정상 조직 합병증을 예측하고 있습니다. NOTCH 신호 전달 경로와 같은 폐 줄기 세포 경로는 폐암에서 빈번하게 규제 완화되며 더 나쁜 결과와 관련이 있음이 입증되었습니다. 시험관 내 및 전임상 모델에서 NOTCH 경로의 조절 완화는 방사선 요법 및 1차 화학 요법에 대한 내성과 관련이 있습니다. 따라서 NOTCH 경로를 차단하면 치료 반응이 향상될 수 있습니다. 관문 억제제는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 1차 및 2차 치료 결과를 바꿔 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS) 및 삶의 질을 개선했습니다. 방사선 요법은 면역 요법에 대한 저항성을 담당하는 면역 체계의 핵심 요소를 지속적으로 활성화하는 것으로 나타났습니다. 방사선은 많은 암 세포가 부족하거나 약하게만 발현하는 MHC-클래스 I 분자, 종양 관련 항원을 상향 조절하고, 면역원성 세포 사멸을 유발하고, 수지상 세포를 활성화하고, 종양에서 조절 T 세포(Treg)를 감소시키고, T 세포 레퍼토리를 넓히고, 다른 많은 효과 중에서 T 세포 밀매를 증가시킵니다. 방사선은 완전히 또는 부분적으로 불량하거나 면역원성이 아닌 종양을 면역원성으로 전환시킬 수 있습니다. 항-PD-(L)1, 항-CTLA4, 면역사이토카인, 수지상 세포 백신 접종 및 Toll 유사 수용체 작용제와 같은 다양한 형태의 면역 요법과 함께 방사선 요법은 지속적으로 국소 종양 제어를 개선했으며 매우 흥미롭게도 더 나은 전신 종양 제어로 이어집니다. ("abscopal" 효과) 및 메모리 효과로 특정 항암 면역 유도. 또한 PD1/PD-L1은 방사선에 의해 상향 조절되고 방사선은 PD-(L)1 차단에 대한 저항성을 극복할 수 있으므로 이들의 조합은 논리적입니다. 모든 양식의 최상의 타이밍, 순서 및 투약은 집중적인 연구의 문제입니다. 방사선 요법은 암에 대한 면역 요법의 필수적인 부분이 될 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 모든 치료법과 마찬가지로 반응을 위한 최적의 바이오마커가 부족합니다. 그들은 환자 선택을 허용할 뿐만 아니라 저항 메커니즘에 대한 통찰력과 새로운 표적 식별 또는 투약 및 시퀀싱과 같은 현재 약물 및 방사선의 최적 사용에 대한 통찰력을 제공할 것입니다. 더욱이, 종양 반응에 대한 바이오마커뿐만 아니라 부작용에 대한 바이오마커도 필요합니다. 후자는 용량 제한이 있을 수 있고 더 허약하고 고령의 환자 집단에서 치료를 생략하는 결과를 초래할 수 있기 때문입니다. 면역 반응에 대한 추정 바이오마커는 면역원성 세포 사멸(ICD)과 관련된 것들이다. 오가노이드는 조직 생검에서 생성되며 생체 내 상황(3D)과 유사한 방식으로 체외에서 자가 조직화할 수 있는 장기별 세포 유형의 모음입니다. 그들은 진단 시점과 진행성/재발성 질환 중에 환자 자신의 종양 물질에 대한 심층 분석을 용이하게 할 수 있습니다. 현재 폐암 환자로부터 장기 폐암 오르가노이드를 확립하기 위한 공개된 프로토콜은 없습니다. 이러한 방법론은 반응 및 재발에 대한 예측 바이오마커의 유도뿐만 아니라 '환자 맞춤형 최적 치료'의 전향적 식별을 가능하게 할 것입니다. 오르가노이드 외에도 이종이식 모델도 여전히 장점이 있습니다. 이종 이식편에서 인간 종양 세포 또는 조각은 면역 저하된 마우스에 주입됩니다. 특히 신선한 인간 암 표본에서 파생된 이종 이식편은 치료에 대한 반응과 저항 메커니즘을 연구할 수 있는 마우스에서 개별 환자에서 성장할 수 있는 것과 동일한 종양에 대해 많은 관심을 받았습니다. 환자 유래 종양 이종이식(PDX) 모델은 부모 종양의 조직형태학적 특성, 기증자 조직과 비교하여 낮은 계대 PDX에서 게놈 무결성 유지에 대한 클론 선택 및 진화의 효과 측면에서 환자 집단을 더 잘 반영합니다. 오가노이드는 다양한 항암 요법에 대한 반응의 분자 생물학에 대한 많은 통찰력을 제공할 수 있지만, 생체 내 모델은 적어도 부분적인 임상 상황을 반영하는 복잡한 종양 미세 환경을 고려한 새로운 항암 치료 접근법을 테스트할 수 있습니다. 각각의 종양 유형의 생물학적 특성을 가장 잘 요약하는 임상적으로 대표적인 도구인 PDX 모델은 개인화된 의학 연구에서도 중요한 도움이 될 수 있습니다. 종양은 피하로 이식될 수 있지만, 최근에는 종양과 환경 사이의 상호 작용을 조사하기 위해 동소적으로(예: 유방암이 마우스의 가슴에 이식됨) 이식될 수 있습니다. Maastro 연구소에서는 동소 폐 종양 모델을 포함하여 이러한 다양한 모델에 대한 경험이 있습니다. PDX를 생성하기 위해 수술 표본에서 종양 물질을 검색하고, 작은 조각으로 자르고, 수혜자 면역 결핍 동물에 피하로 이식하거나 폐에 직접 이식합니다. 중간 성장 속도를 가진 종양은 추가 치료 실험을 위해 생체 내에서 연속적으로 이식될 것입니다. 조사관 시설의 전용 소형 동물 방사선 조사기는 주변 정상 조직의 방사선 노출을 최소화하면서 폐 종양의 정밀한 국소 방사선 조사를 가능하게 합니다. 통합된 콘 빔 컴퓨터 단층 촬영 이미징 시스템을 통해 새로운 치료에 대한 종양 반응을 세로 방향으로 모니터링할 수 있습니다.