- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT04859166
Prospettici organoidi primari del cancro del polmone umano per prevedere la risposta al trattamento (Organoids lung)
14 marzo 2023 aggiornato da: Maastricht Radiation Oncology
Gli organoidi sono generati da biopsie tumorali, prelevate durante una procedura standard.
e sono una raccolta di tipi di cellule organo-specifici che sono in grado di auto-organizzarsi in vitro in modo simile alla situazione in vivo (3D).
Hanno la capacità di facilitare l'analisi approfondita del materiale tumorale del paziente al momento della diagnosi e durante la malattia progressiva/ricorrente.
Attualmente non esiste un protocollo pubblicato per stabilire organoidi del cancro del polmone a lungo termine da pazienti con cancro del polmone.
Tale metodologia consentirebbe l'identificazione prospettica di "trattamenti ottimali su misura per il paziente", nonché la derivazione di biomarcatori predittivi per la risposta e la ricaduta.
Oltre agli organoidi, anche i modelli xenotrapianti hanno ancora i loro meriti.
Per generare PDX, il materiale tumorale sarà recuperato da campioni chirurgici, tagliato in piccoli pezzi, trapiantato negli animali immunodeficienti riceventi per via sottocutanea o impiantato direttamente nel polmone.
Un tumore con il tasso di crescita medio sarà trapiantato in serie in vivo per ulteriori esperimenti terapeutici.
L'irradiazione dedicata ai piccoli animali nella nostra struttura consente un'irradiazione locale precisa dei tumori polmonari con un'esposizione minima alle radiazioni dei tessuti normali circostanti.
Il sistema integrato di tomografia computerizzata a fascio conico consente il monitoraggio longitudinale della risposta del tumore a nuovi trattamenti.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Una delle barriere più importanti per ottenere risposte durature nel carcinoma polmonare avanzato è l'eterogeneità intra e intertumorale, una caratteristica comune dei tumori solidi umani.
Si pensa che l'eterogeneità del tumore sia guidata da una sottopopolazione di cellule tumorali chiamate cellule che iniziano il cancro del polmone o cellule staminali del cancro del polmone che riflettono la "cellula o l'origine" e mantengono le proprietà di auto-rinnovamento e multipotenti di queste cellule ma che vengono trasformate.
La tecnologia organoide ha consentito la coltura di "cellule staminali" normali e trasformate direttamente dai pazienti senza alcuna manipolazione genetica (es. IPS).
Tali organoidi normali e cancerosi mantengono molte delle proprietà dei tumori e si ritiene che siano un eccellente sistema modello 3D in vitro.
In un laboratorio, i ricercatori hanno stabilito con successo sistemi primari di coltura cellulare 2D e 3D, inclusi organoidi del bronco prossimale provenienti da lobectomie.
Stanno usando questi sistemi per prevedere la normale complicazione dei tessuti ai trattamenti combinati.
È stato dimostrato che le vie delle cellule staminali polmonari come la via di segnalazione NOTCH sono spesso deregolamentate nei tumori polmonari ed è associata a un esito peggiore.
In vitro e nei modelli preclinici la deregolazione della via NOTCH è associata alla resistenza alla radioterapia e alla chemioterapia di prima linea.
Pertanto, il blocco del percorso NOTCH può migliorare la risposta al trattamento.
Gli inibitori del checkpoint hanno cambiato l'esito dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) in prima e seconda linea, con una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS) e qualità della vita.
È stato costantemente dimostrato che la radioterapia attiva elementi chiave del sistema immunitario responsabili della resistenza alla terapia immunitaria.
Le radiazioni sovraregolano le molecole MHC di classe I di cui molte cellule tumorali sono prive o esprimono solo scarsamente antigeni associati al tumore, provocano la morte delle cellule immunogeniche, attivano le cellule dendritiche, riducono le cellule T regolatorie (Tregs) nel tumore, ampliano il repertorio delle cellule T e aumenta il traffico di cellule T, tra molti altri effetti.
Le radiazioni possono convertire un tumore immunogenico completamente o parzialmente scarsamente o non immunogenico.
La radioterapia in combinazione con diverse forme di terapia immunitaria come anti-PD-(L)1, anti-CTLA4, immunocitochine, vaccinazione con cellule dendritiche e agonisti del recettore Toll ha migliorato costantemente il controllo locale del tumore e, cosa molto interessante, ha portato a un migliore controllo sistemico del tumore (l'effetto "abscopale") e l'induzione di una specifica immunità anticancro con effetto memoria.
Inoltre, poiché PD1/PD-L1 è sovraregolato dalle radiazioni e le radiazioni possono superare la resistenza per il blocco PD-(L)1, la loro combinazione è logica.
Il miglior tempismo, sequenziamento e dosaggio di tutte le modalità è oggetto di intense ricerche.
La radioterapia potrebbe diventare parte integrante della terapia immunitaria contro il cancro.
Tuttavia, come con tutti i trattamenti, mancano biomarcatori ottimali per la risposta.
Non solo consentirebbero la selezione dei pazienti, ma darebbero anche informazioni sui meccanismi di resistenza e sull'identificazione di nuovi bersagli o sull'uso ottimale dei farmaci e delle radiazioni attuali, come il dosaggio e il sequenziamento.
Inoltre, sono necessari non solo biomarcatori per la risposta tumorale, ma anche per gli effetti collaterali, poiché questi ultimi possono essere dose-limitanti e comportare l'omissione della terapia nella popolazione di pazienti più fragili e anziani.
I biomarcatori putativi per la risposta immunitaria sono quelli associati alla morte cellulare immunogenica (ICD).
Gli organoidi sono generati da biopsie tissutali e sono una raccolta di tipi di cellule organo-specifiche in grado di auto-organizzarsi in vitro in modo simile alla situazione in vivo (3D).
Hanno la capacità di facilitare l'analisi approfondita del materiale tumorale del paziente al momento della diagnosi e durante la malattia progressiva/ricorrente.
Attualmente non esiste un protocollo pubblicato per stabilire organoidi del cancro del polmone a lungo termine da pazienti con cancro del polmone.
Tale metodologia consentirebbe l'identificazione prospettica di "trattamenti ottimali su misura per il paziente", nonché la derivazione di biomarcatori predittivi per la risposta e la ricaduta.
Oltre agli organoidi, anche i modelli xenotrapianti hanno ancora i loro meriti.
Negli xenotrapianti, cellule tumorali umane o frammenti vengono iniettati in topi immunocompromessi.
Soprattutto gli xenotrapianti derivati da campioni di cancro umano fresco hanno guadagnato molta attenzione per lo stesso tumore che in un singolo paziente può essere coltivato in un topo permettendo di studiare la risposta alla terapia ei meccanismi di resistenza.
I modelli di xenotrapianto tumorale derivato dal paziente (PDX) riflettono maggiormente la popolazione di pazienti in termini di caratteristiche istomorfologiche dei tumori parentali, l'effetto della selezione clonale e dell'evoluzione sul mantenimento dell'integrità genomica nei PDX a basso passaggio rispetto al tessuto del donatore.
Mentre gli organoidi possono fornire molte informazioni sulla biologia molecolare della risposta a varie terapie antitumorali, i modelli in vivo consentono di testare nuovi approcci terapeutici antitumorali tenendo conto del complesso microambiente tumorale che riflette almeno in parte la situazione clinica.
In quanto strumento clinicamente rappresentativo che riassume al meglio le proprietà biologiche del rispettivo tipo di tumore, i modelli PDX potrebbero servire anche come importante aiuto negli studi di medicina personalizzata.
Il tumore può essere trapiantato per via sottocutanea, ma più recentemente anche per via ortotopica (ad esempio un tumore al seno viene trapiantato nel seno di un topo) per studiare l'interazione tra il tumore e l'ambiente.
Nel laboratorio Maastro, abbiamo esperienza con una varietà di questi modelli, inclusi modelli di tumori polmonari ortotopici.
Per generare PDX, il materiale tumorale sarà recuperato da campioni chirurgici, tagliato in piccoli pezzi, trapiantato negli animali immunodeficienti riceventi per via sottocutanea o impiantato direttamente nel polmone.
Un tumore con il tasso di crescita medio sarà trapiantato in serie in vivo per ulteriori esperimenti terapeutici.
L'irradiatore dedicato per piccoli animali nella struttura degli investigatori consente un'irradiazione locale precisa dei tumori polmonari con un'esposizione minima alle radiazioni dei tessuti normali circostanti.
Il sistema integrato di tomografia computerizzata a fascio conico consente il monitoraggio longitudinale della risposta del tumore a nuovi trattamenti.
Tipo di studio
Osservativo
Iscrizione (Effettivo)
10
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
-
-
-
Heerlen, Olanda, 6419 PC
- Zuyderland Medical Center
-
Maastricht, Olanda, 6229 ET
- Maastro
-
-
Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
No
Sessi ammissibili allo studio
Tutto
Metodo di campionamento
Campione non probabilistico
Popolazione di studio
Nell'arco di un anno saranno inclusi 30 pazienti selezionati per sottoporsi a rimozione chirurgica di un carcinoma polmonare primario.
Il materiale tumorale che verrà utilizzato per produrre organoidi sarà derivato da tessuto tumorale "avanzi" che non è necessario al patologo per fare una diagnosi, per stadiare il paziente o per eseguire una diagnosi molecolare.
Il paziente quindi non richiede di sottoporsi a ulteriori trattamenti o procedure.
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Sottoporsi a resezione chirurgica primaria di un carcinoma polmonare primario (ad es. resezione a cuneo, resezione segmentale, lobectomia, pneumonectomia)
Criteri di esclusione:
- Trattamento di induzione precedente (ad es. chemioterapia di induzione o chemio-radioterapia)
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Biobanca
Lasso di tempo: 5 anni
|
Stabilire condizioni di coltura a lungo termine e di biobanca per gli organoidi primari del cancro del polmone.
|
5 anni
|
Frequenza di formazione di organoidi
Lasso di tempo: 5 anni
|
Determinare la frequenza della formazione di organoidi primari, secondari e terziari
|
5 anni
|
Distribuzione
Lasso di tempo: 5 anni
|
La distribuzione delle dimensioni degli organoidi
|
5 anni
|
Proliferazione
Lasso di tempo: 5 anni
|
Verrà calcolato il tasso di proliferazione e morte cellulare (turnover).
|
5 anni
|
Modelli PDX di cancro ai polmoni
Lasso di tempo: 5 anni
|
Stabilire modelli PDX di carcinoma polmonare mediante passaggio ed espansione attraverso l'attecchimento sottocutaneo in animali con deficienza immunitaria e creare una banca dei tumori PDX per successivi esperimenti
|
5 anni
|
Stabilito PDX istologicamente
Lasso di tempo: 5 anni
|
Caratterizzare istologicamente il PDX stabilito e confrontare queste caratteristiche con il tessuto del donatore
|
5 anni
|
Stabilito PDX geneticamente
Lasso di tempo: 5 anni
|
Caratterizzare geneticamente il PDX stabilito (mutazioni driver che si verificano più frequentemente nel cancro del polmone) e confrontare queste caratteristiche con il tessuto del donatore
|
5 anni
|
PDX stabilito biologicamente
Lasso di tempo: 5 anni
|
Caratterizzare biologicamente il PDX stabilito (proliferazione, microambiente tumorale, ecc.) e confrontare queste caratteristiche con il tessuto del donatore
|
5 anni
|
Trattamenti di prova
Lasso di tempo: 5 anni
|
Utilizzo di modelli PDX per testare nuovi trattamenti antitumorali come un profarmaco attivato dall'ipossia (HAP) in combinazione con le radiazioni
|
5 anni
|
Trattamenti di prova
Lasso di tempo: 5 anni
|
Utilizzo di modelli PDX per sviluppare un'analisi predittiva della risposta del tumore all'HA
|
5 anni
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Ipotesi di prova
Lasso di tempo: 5 anni
|
Gli organoidi saranno usati per testare ipotesi come la stabilità epigenetica, la risposta a terapie mirate e citotossiche
|
5 anni
|
Genera linee cellulari
Lasso di tempo: 5 anni
|
Utilizzare il PDX per generare linee di cellule tumorali per analisi in vitro per testare la sensibilità intrinseca delle cellule agli HAP e ad altri farmaci in impostazioni 2D e 3D
|
5 anni
|
Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Sponsor
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
15 novembre 2017
Completamento primario (Effettivo)
1 ottobre 2022
Completamento dello studio (Effettivo)
1 ottobre 2022
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
15 aprile 2021
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
21 aprile 2021
Primo Inserito (Effettivo)
26 aprile 2021
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
15 marzo 2023
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
14 marzo 2023
Ultimo verificato
1 marzo 2023
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- Organoids lung
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
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