使用虚拟现实和基于计算机的认知刺激对与运动障碍相关的认知障碍进行认知康复的疗效 (CogMusT)

帕金森病 (Parkinson's disease, PD) 是一种神经退行性疾病，其特征是中脑黑质以及其他区域（例如脑桥、间脑、边缘系统和颞叶皮层）的神经元进行性丢失，并伴有 alpha 沉积-存活神经元中的突触核蛋白。 (1) 这种神经变性在临床上表现为运动症状（运动迟缓、强直、震颤）和非运动症状（抑郁、焦虑、冷漠和认知障碍等）。

与 PD 相关的认知障碍目前被认为是最相关的非运动症状之一，因为它对家庭有重大影响，而且它代表着公共卫生的经济成本。 与 PD 相关的痴呆总是先于轻度认知障碍 (MCI) 阶段，其特征是神经心理学测试中存在改变，但对患者的功能能力没有显着影响。 MCI 患者在病程中发生痴呆的风险更高。 具体而言，第一年的转化率为 27.8%，3 年后高达 45.5%。 (2)

与 PD 相关的认知障碍既取决于黑质纹状体回路的多巴胺能去神经支配（以及额皮质下回路的继发性衰竭），也取决于在大脑中广泛投射的胆碱能脑干结构的参与。 (3) 也有越来越多的证据表明PD的认知障碍不仅与α-突触核蛋白的沉积有关，β-淀粉样蛋白的沉积（阿尔茨海默病的特征）也起着重要作用。 (4)

亨廷顿舞蹈病 (HD) 是一种显性常染色体神经退行性疾病，由 4 号染色体上编码亨廷顿蛋白的基因外显子 1 中的 CAG 扩增引起。 CAG 的这种异常扩增导致突变亨廷顿蛋白，被认为是参与 HD 病理生理学的主要蛋白质。 (5) 携带突变且CAG重复≥40个的个体必然会出现进行性运动（舞蹈病、运动迟缓和肌张力障碍）、认知（认知障碍和痴呆）、精神（抑郁、冷漠、顽固行为、易激惹等） ，以及成年后的功能退化。 运动症状的平均发病年龄约为45岁，病程约为10-20年。 (6)

与 HD 相关的认知障碍主要归因于基底神经节的进行性萎缩以及伴随它的额皮质下回路的破坏。 然而，其他弥漫性大脑变化，包括大脑白质的改变和后皮质萎缩，也被证明会导致认知障碍。 (7, 8)

目前可用的治疗基本上是对症治疗，到目前为止还没有发现药物可以改变这些疾病的自然病程。 (9) 寻找新的靶点或治疗方法来减少疾病的进展性，从科学、医疗保健和社会角度来看都是一项重要挑战。 具体而言，在 PD 和 HD 认知障碍的早期阶段有效采取行动以降低向痴呆症的转化率将代表不可估量的好处。

认知康复的目标是改善一个人的功能表现并补偿脑损伤导致的认知缺陷，以减少功能限制，提高人们进行日常活动的能力。 (10) 最终目的是提高人们的生活质量。 (11, 12)

当需要功能反应时，认知功能在解剖学水平上是相互关联和相互依赖的。 它们涉及多种类型和级别的处理。 当进行外部或内部活动时，神经元网络会以模块化方式或通过大规模网络进行组合。 这些组合招募为执行而执行的特定神经心理过程。 从视觉识别到行为的启动过程（自动或非自动）、冲动控制或计划行为的元认知策略的发展。 因此，从应用的角度来看，制定涵盖整个过程的康复活动，既离散又整体，将是实现尽可能生态、可定制和可推广的治疗的适当应用方式。

认知康复或刺激计划所基于的作用机制是神经可塑性。 这被定义为大脑通过产生新的突触、调整其功能来重组其神经元连接模式的能力。 神经可塑性存在于正常衰老和获得性脑损伤或痴呆的情况下。 已发现这些类型的计划在后天性脑损伤（中风、创伤性脑损伤等）患者中疗效更好，在痴呆症领域疗效较差，尽管与常规治疗相比它显示出一些益处。 今天，关于利用可塑性现象产生的影响尚未达成共识，因为它取决于多种因素：退化类型、年龄、恢复过程、认知储备、遗传因素等。

可塑性可以在三个层面改善学习过程：神经元层面、突触层面和网络层面（功能连接的变化）。 这些级别并不相互排斥。 短期和长期神经元活动模式的重塑，包括放电频率和阈值的形成、消除和变化，以及新轴突的萌发，是通过经验和成熟实现神经元组织的主要途径。 神经营养因子也可以通过表观遗传调节的经验进行修改。

音乐疗法对节奏的影响及其与基底神经节运动方面的关系表明，音乐疗法可用于神经退行性疾病的情绪并发症领域。 帕金森病的音乐疗法研究表明，作为语言康复疗法或改善步态、姿势和平衡疗法的功效和用途。 由于音乐疗法与显着的不良反应无关，因此音乐作为主动控制疗法似乎是一种可行且有吸引力的选择。

结论：

与运动障碍相关的认知障碍对患者及其家人的自主权和生活质量具有显着的负面影响，并使他们高度依赖医疗保健和社会资源。 目前可用的治疗方法基本上都是对症治疗，到目前为止还没有发现可以改变这些疾病的自然病程的治疗方法。

缺乏阻止或减缓与神经退行性疾病（特别是运动障碍）相关的认知衰退的药理学策略，凸显了开发非药物治疗策略以改变认知衰退过程并实现更大功能的重要性。 基于 RVI 或 RVNI 的认知刺激计划具有创建生态有效环境的特征，允许根据任务根据不同认知过程的相互作用进行练习，并最终通过学习和例程自动化或优化神经网络、新突触的产生以及神经元放电的变化，从而实现神经可塑性。

到目前为止，运动障碍领域认知康复的证据是基于认知刺激研究，这些研究涉及重复专注于一个或多个认知过程的任务，但没有明确的生态有效性，或者基于虚拟现实的研究仅限于改善运动功能在帕金森病中 (24, 25, 26, 27, 28)。 迄今为止，在没有遵循将患者纳入临床试验的共识标准的情况下，运动障碍认知衰退概念化的异质性导致证明疗效有限或与其他研究不可比。 根据患者的认知状态对患者进行正确分类对于正确设计旨在改善运动障碍认知功能的试验至关重要 (7, 26, 29, 30)。

因此，我们设计了一项研究，重点评估基于 RVI 和基于计算机的认知刺激的认知康复对运动障碍认知衰退的影响。 鉴于这些类型疾病的自然史，我们有可能使用适当的工具在相对较短的时间内检测认知变化 (31, 32)。 PD-CRS 已被证明能够检测帕金森病和亨廷顿舞蹈病认知状态随时间的变化（对变化的良好敏感性），能够在 6 个月的时间内检测到临床相关差异。 为了评估临床相关性，使用了临床总体印象变化量表，PD-CRS 中 11-14 点的变化是认为具有临床影响的最小值。 出于这个原因，我们认为持续 6 个月的单盲临床试验足以证明对照组（音乐疗法）与 RVI 或基于计算机的认知刺激组的认知表现之间存在显着差异。