Effektiviteten av kognitiv rehabilitering med hjälp av virtuell verklighet och datorbaserad kognitiv stimulering på kognitiv funktionsnedsättning associerad med rörelsestörningar (CogMusT)

Parkinsons sjukdom (PD) är en neurodegenerativ störning som kännetecknas av progressiv neuronal förlust i substantia nigra i mellanhjärnan, såväl som i andra områden såsom pons, diencephalon, limbiska systemet och temporal cortex, som åtföljs av avsättning av alfa -synuklein i överlevande neuroner. (1) Denna neurodegeneration manifesterar sig kliniskt som motoriska symtom (bradykinesi, stelhet, tremor) och icke-motoriska symtom (depression, ångest, apati och kognitiv funktionsnedsättning, bland annat).

Kognitiv funktionsnedsättning associerad med PD anses för närvarande vara ett av de mest relevanta icke-motoriska symtomen på grund av den betydande inverkan det har på familjer och den ekonomiska kostnad det representerar för folkhälsan. Demens associerad med PD föregås undantagslöst av en fas av mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI), som kännetecknas av förekomsten av förändringar i neuropsykologiska tester utan signifikant påverkan på patientens funktionsförmåga. Patienter med MCI har en högre risk att utveckla demens under sjukdomsförloppet. Specifikt har konverteringsfrekvenser på 27,8 % under det första året och upp till 45,5 % efter 3 år beskrivits. (2)

Kognitiv försämring associerad med PD beror både på dopaminerg denervering av den nigrostriatala kretsen (och sekundärt misslyckande i fronto-subkortikala kretsar) och på involveringen av kolinerga hjärnstamstrukturer, som projicerar brett i hjärnan. (3) Det finns också växande bevis för att kognitiv försämring vid PD inte bara är relaterad till depositionen av alfa-synuklein, utan att depositionen av beta-amyloid (karakteristisk för Alzheimers sjukdom) också spelar en viktig roll. (4)

Huntingtons sjukdom (HD) är en dominant autosomal neurodegenerativ sjukdom som orsakas av en expansion av CAG i exon 1 av genen som kodar för huntingtin på kromosom 4. Denna onormala expansion av CAG ger upphov till mutant huntingtin, som anses vara det huvudsakliga proteinet som är involverat i patofysiologin för HD. (5) Individer som bär på mutationen och har ≥40 CAG-repetitioner kommer oundvikligen att visa progressiv motorisk (chorea, bradykinesi och dystoni), kognitiv (kognitiv funktionsnedsättning och demens), psykiatrisk (depression, apati, uthålligt beteende, irritabilitet, bland annat) , och funktionsförsämring i vuxen ålder. Medelåldern för debut av motoriska symtom är cirka 45 år, och sjukdomsförloppet är cirka 10-20 år. (6)

Kognitiv försämring i samband med HD har främst tillskrivits progressiv atrofi av basalganglierna tillsammans med störningar av fronto-subkortikala kretsar som åtföljer den. Men andra diffusa förändringar i hjärnan, inklusive förändringar i cerebral vit substans och bakre kortikal atrofi, har också visat sig bidra till kognitiv försämring. (7, 8)

De behandlingar som för närvarande finns tillgängliga är i grunden symtomatiska, och hittills har inget läkemedel hittats för att förändra den naturliga historien för dessa sjukdomar. (9) Att hitta ett nytt mål eller behandling för att minska sjukdomens progressiva karaktär är en viktig utmaning ur ett vetenskapligt, hälsovårds- och socialt perspektiv. Specifikt, att agera effektivt i de tidiga stadierna av kognitiv funktionsnedsättning vid PD och HD för att minska konverteringsfrekvensen till demens skulle utgöra en omätbar fördel.

Målet med kognitiv rehabilitering är att förbättra en persons funktionella prestation och kompensera för kognitiva brister till följd av hjärnskador för att minska funktionella begränsningar, öka människors förmåga att utföra dagliga aktiviteter. (10) Det yttersta syftet är att förbättra människors livskvalitet. (11, 12)

Kognitiva funktioner är inbördes relaterade och beroende av varandra på en anatomisk nivå när funktionella svar krävs. De involverar flera typer och nivåer av bearbetning. När en extern eller intern aktivitet utförs kombineras neuronala nätverk, antingen modulärt eller genom storskaliga nätverk. Dessa kombinationer rekryterar specifika neuropsykologiska processer som genomförs för utförande. Från visuell igenkänning till initierande beteendeprocesser (automatiska eller inte), impulskontroll eller utveckling av metakognitiva strategier som planerar beteende. Därför, från en tillämpad synvinkel, skulle formulering av rehabiliteringsaktiviteter som täcker hela skalan av processer, diskret men också holistiskt, vara det lämpliga sättet att applicera för att uppnå en terapi som är så ekologiskt, anpassningsbar och generaliserbar som möjligt.

Verkningsmekanismen som kognitiv rehabilitering eller stimuleringsprogram bygger på är neuroplasticitet. Detta definieras som hjärnans förmåga att omorganisera sina mönster av neuronal anslutning genom att generera nya synapser, justera dess funktionalitet. Neuroplasticitet är närvarande både vid normalt åldrande och vid tillstånd av förvärvad hjärnskada eller demens. Den större effekten av dessa typer av program har konstaterats hos patienter med förvärvad hjärnskada (stroke, traumatisk hjärnskada, bland annat) och i mindre utsträckning inom demensområdet, även om det har visat en viss fördel jämfört med vanlig behandling. Idag finns det ingen etablerad konsensus om effekten som uppstår genom att dra fördel av plasticitetsfenomenet, eftersom det beror på flera faktorer: typ av försämring, ålder, återhämtningsprocess, kognitiv reserv, genetiska faktorer, bland annat.

Plasticitet kan förbättra inlärningsprocesser på tre nivåer: en neuronnivå, en synaptisk nivå och en nätverksnivå (förändringar i funktionell anslutning). Dessa nivåer utesluter inte varandra. Ombyggnaden av kort- och långsiktiga neuronala aktivitetsmönster, inklusive bildande, eliminering och förändring av avfyringsfrekvenser och trösklar, såväl som spirande av nya axoner, är de viktigaste sätten att uppnå neuronal organisation genom erfarenhet och mognad. Neurotrofa faktorer modifieras också av erfarenhet genom epigenetisk reglering.

Effekten som musikterapi har på rytmen och dess relation till de motoriska aspekterna av basalganglierna tyder på att musikterapi kan vara användbar inom området känslomässiga komplikationer av neurodegenerativa sjukdomar. Studier av musikterapi vid Parkinsons sjukdom har visat effekt och användbarhet som terapi för talrehabilitering eller förbättring av gång, hållning och balans. Eftersom musikterapi inte är förknippad med betydande negativa effekter framstår musik som ett gångbart och attraktivt alternativ som en aktiv kontrollbehandling.

Slutsatser:

Kognitiv funktionsnedsättning i samband med rörelsestörningar har en betydande negativ inverkan på autonomin och livskvaliteten för både patienter och familjer och gör dem starkt beroende av sjukvård och sociala resurser. De behandlingar som för närvarande finns tillgängliga är i grunden symtomatiska, och hittills har ingen terapi hittats för att förändra den naturliga historien för dessa sjukdomar.

Bristen på farmakologiska strategier för att stoppa eller bromsa kognitiv nedgång associerad med neurodegenerativa sjukdomar, särskilt rörelsestörningar, belyser vikten av att utveckla icke-farmakologiska terapeutiska strategier för att förändra förloppet av kognitiv nedgång och uppnå större funktionalitet. Kognitiva stimuleringsprogram baserade på RVI eller RVNI har egenskapen att skapa ekologiskt giltiga miljöer som möjliggör övning baserad på samspelet mellan olika kognitiva processer beroende på uppgiften, och i slutändan möjliggör generalisering i det dagliga livet genom inlärning och automatisering av rutiner eller optimering av neurala nätverk, generering av nya synapser och förändringar i neuronal avfyring som möjliggör neuroplasticitet.

Än så länge är bevis på kognitiv rehabilitering inom området rörelsestörningar baserad på kognitiva stimuleringsstudier som involverar upprepning av uppgifter fokuserade på en eller flera kognitiva processer utan tydlig ekologisk validitet, eller i studier baserade på virtuell verklighet som är begränsade till att förbättra motorisk funktion vid Parkinsons sjukdom (24, 25, 26, 27, 28). Hittills har heterogeniteten i konceptualiseringen av kognitiv nedgång i rörelsestörningar utan att följa konsensuskriterier för att inkludera patienter i kliniska prövningar lett till att visa begränsad effekt eller icke-jämförbarhet med andra studier. Vikten av att korrekt klassificera patienter utifrån deras kognitiva status är avgörande för korrekt utformning av försök som syftar till att förbättra kognitiv funktion vid rörelsestörningar (7, 26, 29, 30).

Därför har vi utformat en studie fokuserad på att utvärdera effekten av kognitiv rehabilitering baserad på RVI och datorbaserad kognitiv stimulering på kognitiv nedgång vid rörelsestörningar. Med tanke på den naturliga historien för dessa typer av sjukdomar har vi möjlighet att upptäcka kognitiva förändringar på relativt kort tid med hjälp av lämpliga verktyg (31, 32). PD-CRS har visat sig kunna upptäcka förändringar i kognitiv status vid Parkinsons sjukdom och Huntingtons sjukdom över tid (god känslighet för förändring), att kunna upptäcka kliniskt relevanta skillnader inom en period av 6 månader. För att bedöma klinisk relevans användes skalan Clinical Global Impression of Change, med en förändring på 11-14 poäng i PD-CRS som minimum för att överväga att det finns en klinisk påverkan. Av denna anledning anser vi att en enkelblind klinisk prövning på 6 månader skulle vara tillräcklig för att visa signifikanta skillnader mellan kontrollgruppens kognitiva prestanda (musikterapi) och RVI eller datorbaserad kognitiv stimuleringsgrupp.