Léčba pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií nebo myelodysplazií

Studie porovnává účinnost dvou dávek cytarabinu v kombinaci se stanovenými dávkami daunomycinu a etoposidu jako úvodního cyklu chemoterapie k eliminaci minimální reziduální choroby. Následná terapie je přizpůsobena podle rysů cytogenetického rizika, hodnocení minimální reziduální choroby a dostupnosti vhodného dárce pro transplantaci kostní dřeně. Pacientům s vyšším rizikem onemocnění je podávána intenzivnější terapie. U rizikových skupin se transplantace podává pacientům s vhodnými dárci.

Mezi sekundární cíle patří:

• Posoudit prognostickou hodnotu biologických markerů u dětské akutní myeloidní leukémie (AML).
• Porovnat množství leukemických buněk v krvi a kostní dřeni pro studium minimální reziduální nemoci (MRD).
• Uvést do souvislosti neinvazivní kardiologické vyšetření s kvalitou života související se zdravím u pacientů s AML léčených kardiotoxickou terapií během a po terapii.

Podrobný popis léčebného plánu Indukce I Pacienti budou náhodně přiřazeni k indukční léčbě, která se skládá z daunomycinu, etoposidu a vysokých nebo nízkých dávek cytarabinu.

Rameno s vysokou dávkou cytarabinu (HDAC):

Cytarabin 3 g/m2 IV dny 1, 3, 5 Daunomycin 50 mg/m2 IV dny 2, 4, 6 Etoposid 100 mg/m2 IV dny 2-6

Rameno s nízkou dávkou cytarabinu (LDAC):

Cytarabin 100 mg/m2 IV dny 1-10 (20 dávek) Daunomycin 50 mg/m2 IV dny 2, 4, 6 Etoposid 100 mg/m2 IV dny 2-6

Indukce II

Pacienti, kteří mají po indukci I < 1 % MRD, budou dostávat daunomycin, cytarabin, etoposid (ADE):

Daunomycin 50 mg/m2 IV dny 1, 3, 5 Cytarabin 100 mg/m2 IV 1-8 (16 dávek) Etoposid 100 mg/m2 IV dny 1-5

Pacienti, kteří mají po indukci I ≥ 1 % MRD, budou dostávat daunomycin, cytarabin, etoposid (ADE) + gemtuzumab ozogamicin:

Daunomycin 50 mg/m2 IV dny 1, 3, 5 Cytarabin 100 mg/m2IV dny 1-8 (16 dávek) Etoposid: 100 mg/m2 IV ve dnech 1-5 Gemtuzumab ozogamicin (GO) 3 mg/m2 IV v den 1 .

Konsolidace I (kurz chemoterapie 3)

Chemoterapie podávaná v kurzu 3 bude založena na odpovědi účastníka a cytogenetické/morfologické podskupině

Pacienti s MRD+ (kromě těch, kteří dostávali ADE + GO) Gemtuzumab ozogamicin 6 mg/m2 IV v den 1

Pacienti s MRD+, kteří neměli žádnou odpověď (NR) na indukci I

Tito pacienti by měli co nejdříve přistoupit k transplantaci kmenových buněk (SCT). V případech, kdy je SCT opožděná (např. během hledání nepříbuzných dárců), by tito pacienti měli dostávat chemoterapii podle jejich cytogenetického nebo morfologického podtypu až do doby SCT.

Pacienti s MRD (tj. pacienti, kteří byli MRD po ADE nebo po GO) obdrží intenzifikaci založenou na riziku (RBI)

t(9;11) a inv(16) Cytarabin 500 mg/m2/den kontinuální infuzí po dobu 120 hodin Kladribin (2CDA) 9 mg/m2: IV po dobu 30 minut denně po dobu 5 dnů

Změnit 8 M4/M5 bez t(9;11) nebo inv(16): CE Cytarabin 3 gm/m2 IV q12h x 6 dávek (dny 1-3) kontinuální infuzí po dobu 3 hodin. Etoposid 125 mg/m2 IV ve dnech 2-5 kontinuální infuzí po dobu alespoň jedné hodiny

t(8;21) a další: HAM Cytarabin 3 g/m2 IV x 6 dávek (1.-3. den) Mitoxantron 10 mg/m2 IV dny 3.-4.

Pacienti se standardním rizikem s odpovídajícími příbuznými dárci a vysoce rizikoví pacienti přistoupí k transplantaci kmenových buněk podle ústavní praxe

Konsolidace II (kurz chemoterapie 4):

Cytarabin 3 g/m2 IV q12 hodin ve dnech 1, 2, 8, 9 (8 dávek) L-asparagináza 6000 jednotek/m2 im 3 hodiny po 4. a 8. dávce cytarabinu

Konsolidace III (Chemoterapeutický kurz 5) Mitoxantron 10 mg/m2 IV dny 1-3 Cytarabin 1 g/m2 IV po dobu 2 hodin q12 hodin ve dnech 1-3 (6 dávek)

Pacienti, kteří jsou v první remisi, mají nárok na zařazení do protokolu NKAML protokolu St. Jude a místo konsolidace III nebo po konsolidaci III dostávají buněčnou terapii přirozených zabíječů (NK). Těmto pacientům bude dle uvážení jejich primárního lékaře nabídnuta možnost zápisu do NKAML.

Někteří pacienti s bifenotypovou leukémií špatně reagují na léčbu zaměřenou na AML, ale celkem dobře reagují na léčbu zaměřenou na lymfoidní žlázy. Pacienti s takovými markery, kteří nemají žádnou odpověď na indukci I nebo kteří nedosáhli kompletní odpovědi (CR) po indukci II, proto dostanou lymfoidní řízenou indukční terapii. Ostatní bifenotypickí pacienti budou nadále dostávat terapii zaměřenou na AML, jak je popsáno výše

Všichni pacienti podstoupí lumbální punkci a v době diagnózy dostanou dávku intratekálního (IT) cytarabinu odpovídající věku.

Pacienti bez onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (tj. méně než 5 leukocytů na mikrolitr CSF (colony-stimulating factor) dostanou jednu dávku intratekálního (IT) methotrexátu, hydrokortizonu a cytarabinu (MHA) s každým zahajovacím cyklem chemoterapie s indukcí II.

Pacienti se zjevnou leukémií CNS (více nebo rovnající se 5 leukocytům na l mikrolitr CSF a přítomnost leukemických blastů na cytospinu CSF) budou dostávat týdenní terapii IT MHA začínající 1 týden po úvodní dávce IT cytarabinu a pokračující, dokud není CSF bez blastových buněk (minimální počet dávek, 4). Tito pacienti pak dostanou 4 další dávky intratekální terapie methotrexátem, hydrokortisonem a cytarabinem (IT MHA) (minimální celkový počet dávek, 8) v přibližně 1měsíčních intervalech (obecně se podávají s každým dalším průběhem chemoterapie).