Studie bezpečnosti a účinnosti antisense oligonukleotidů u Duchennovy svalové dystrofie
Obnovení exprese dystrofinu u Duchennovy svalové dystrofie: Fáze I/II klinické studie s použitím AVI-4658
Duchennova svalová dystrofie (DMD), smrtelná svalová degenerativní porucha, vzniká z mutací v genu pro dystrofin. Antisense terapie s použitím antisense oligonukleotidů (AON) má potenciál účinně obnovit produkci dystrofinu, defektního proteinu, u >70 % DMD. To by mohlo vést ke zvýšení očekávané délky života prostřednictvím lepšího přežití a funkce svalů. Nedávný vědecký výzkum prokázal potenciál této techniky přeskočit mutované dystrofinové exony, obnovit čtecí rámec a vytvořit funkční dystrofinový protein. Po prokázání principu v lidských buněčných kulturách a studiích na zvířecích modelech nyní zamýšlíme určit účinnost a bezpečnost tohoto přístupu k indukci přeskočení dystrofinového exonu u dětí s DMD.
Specifickým cílem této fáze I/II studie je posoudit účinnost (produkce dystrofinu) a bezpečnost intramuskulárně podávaného morfolino oligomeru namířeného proti exonu 51 (AVI-4658 PMO). Provádíme paralelní preklinické studie, abychom vyvinuli metody systémové aplikace, které budou nezbytné pro budoucí klinické studie fáze II/III.
Přehled studie
Detailní popis
Duchennova svalová dystrofie (DMD) je nejběžnější formou svalové dystrofie postihující 1 z každých 3500 živě narozených mužů. Toto onemocnění je charakterizováno závažným ochabováním svalů a slabostí, které se klinicky projeví ve věku 3 až 5 let. Postižení jedinci přestanou chodit ve 12 letech a obvykle nepřežijí déle než 20 let, pokud nejsou ventilováni. Obecně je DMD způsobena mutacemi, které narušují čtecí rámec, což vede k selhání exprese dystrofinu.
Nedávný vědecký výzkum vedl k přesvědčení, že DMD lze léčit nápravou genetické chyby v genu pro dystrofin, který způsobuje DMD. Většina dětí s DMD má deleci, tj. mutaci, která odstraňuje část genu pro dystrofin. Byla vyvinuta nová technika využívající antisense technologii k přeskočení specifického exonu a obejití chybného genetického materiálu, čímž umožňuje produkci funkčního dystrofinu. Tyto antisense oligonukleotidy (AON) cílí a obcházejí chybný genetický materiál a umožňují produkci funkčního proteinu. To bylo úspěšně prokázáno na kultivovaných lidských DMD buňkách a na myších a psích modelech DMD. Předpokládá se, že obnovená produkce dystrofinu významně sníží svalovou patologii.
V rané části studie jsme porovnávali různé chemické modifikace antisense oligomerů a došli jsme k závěru, že morfolinová kostra je významně lepší, když je podávána do kosterního svalu ve srovnání s řadou jiných typů antisense.
Cílem této fáze I/II klinické studie je zhodnotit účinnost a bezpečnost AVI-4658, morfolino antisense namířeného proti exonu 51, u jedinců s DMD s delecemi, kterým by prospělo vynechání exonu 51.
Navrhovaná práce je prezentována ve 4 oddílech, které podrobně popisují hlavní přístupy.
Studovat design
Tato IM studie s eskalací dávky bude zahrnovat až 9 subjektů, rozdělených do tří skupin, každá po třech subjektech. Pacienti ve skupině 1 budou náborováni postupně, zatímco pacienti ve skupinách 2 a 3 budou náborováni sériově.
- Skupina 1 (3 pacienti) obdrží intramuskulární aplikaci nízké koncentrace studovaného léčiva (m. extensor digitorum brevis, EDB) a podstoupí svalovou biopsii mezi 14. a 28. dnem po intramuskulárním (IM) podání AVI-4658.
- Skupina 2 (3 pacienti) podstoupí identický postup, ale obdrží střední dávku AVI-4658.
- Skupina 3 (3 pacienti) bude přijata pro příjem nejvyšší dávky AVI-4658, ale pouze v případě, že výsledky v prvních 2 kohortách pacientů ukazují nedostatečnou účinnost nižších dávek. V kohortách 1 nebo 2 mohou být zapsáni až další 3 subjekty, pokud by kohorta 3 zapsána nebyla.
Promítání
- Fyzikální vyšetření, včetně tělesné hmotnosti, výšky, rozpětí paží, neuromuskulárního vyšetření a vitálních funkcí (krevní tlak, puls, dýchání a teplota).
- Neuropsychiatrické posouzení subjektu i rodiny.
- Molekulárně genetická analýza vzorku krve a dystrofinová analýza původní svalové biopsie získané při diagnóze.
- Svalové MRI skeny dolních končetin k posouzení zachování svalu, na který má být aplikována injekce AON.
- Biochemické (krev) a vyšetření moči včetně standardní biochemie a hematologie (plný krevní obraz; koagulační screening; jaterní funkční test; sérové Ig; proteinová elektroforéza; zánětlivé markery; kreatininkináza; gama-glutamyltransferáza; biochemie moči).
- Kardiovaskulární vyšetření: EKG a srdeční echokardiogram.
- Plicní hodnocení: Vynucená vitální kapacita, noční monitorování saturace kyslíkem.
- Biopsie kůže pro transfekci MyoD.
Postup
- Používaným svalem je m. extensor digitorum brevis, sval chodidla s velmi malou funkcí u dětí s problémy s pohyblivostí.
- Lokální injekce bude provedena přímo přes kůži pomocí kombinované EMG-aplikační jehly. Zatímco postup mohl být proveden v lokální anestezii; pokud je to možné, bude prováděno v celkové anestezii, aby se snížilo utrpení subjektu. K přesnému označení místa vpichu ak následné svalové biopsii bude použito kožní tetování s mřížkou 1 cm x 1 cm se 2 čarami mezi nimi pro rozdělení na 9 menších čtverců.
- Celkový objem každé injekce bude 100 μl obsahující AVI-4658. Devět vpichů bude provedeno v intervalech 3 mm uvnitř tetování mřížky o velikosti 1 cm2. Hloubka injekce bude pečlivě zaznamenána.
Pozorování
- Pacienti budou v rámci klinického výzkumného zařízení pečlivě sledováni určeným ošetřovatelským personálem vzdělaným v protokolu studie a se zkušenostmi s podobnými studiemi fáze I/II.
- Zařízení klinického výzkumu má v případě nepředvídané nežádoucí reakce blízký přístup k zařízením jednotky intenzivní péče.
Den sledování 2 - Pacienti budou propuštěni. Před propuštěním bude provedena krátká fyzická prohlídka a revize systému.
3. den – další krátké fyzikální vyšetření a revize systémů včetně vyšetření míst vpichu a hlášení jakýchkoli reakcí. Toto vyšetření lze provést v místní ordinaci nebo v nemocnici odesílajícího lékaře.
Dny 5, 7 - Kontaktujte subjekt a informujte se na aktuální stav.
Den 14 až 28 - Subjekt je přijat do nemocnice. Proveďte posouzení systémů (fyzické vyšetření), tělesné hmotnosti a vitálních funkcí. Poté bude zopakována biochemie krve a moči a budou provedeny otevřené biopsie obou injikovaných svalů v celkové nebo lokální anestezii.
30. den - Kontakt se subjektem a dotaz na aktuální stav.
60. den - Kontakt na subjekt a dotaz na aktuální stav.
Den 120 - (Konečná návštěva v nemocnici, kde bylo podáváno studované léčivo). Bude provedena krátká fyzická kontrola a přezkoumání systému.
Konsorcium MDEX.
Předklinické studie byly provedeny následujícími skupinami, které jsou všechny členy konsorcia MDEX:
- Profesor Francesco Muntoni, Dr. Jennifer Morgan. Neuromuskulární centrum Dubowitz, Dětské oddělení, kampus nemocnice Imperial College Hammersmith, Du Cane Road London W12 ONN
- profesor Dominic Wells; doktorka Kim Wellsová. Gene Targeting Group, Department of Cellular and Molecular Neuroscience Division of Neuroscience and Mental Health, Imperial College, Charing Cross Campus, St. Dunstan's Road, Londýn W6 8RP
- profesor George Dickson; doktor Ian Graham. Laboratoř genové terapie, Centrum pro biomedicínské vědy, Royal Holloway – University of London, Egham
- doktor Matthew Wood. Ústav fyziologie, anatomie a genetiky, South Parks Road, Oxford OX1 3QX, Spojené království (UK).
- Profesor Steve Wilton. Skupina experimentální molekulární medicíny, Centrum pro neuromuskulární a neurologické poruchy, University of Western Australia
Další KLINICKOU PODPORU kromě úředníků studie poskytnou:
Neuromuskulární centrum Dubowitz, Dětské oddělení, kampus Hammersmith Hospital, Du Cane Road, W12ONN: Prof Caroline Sewry; Dr. Maria Kinali; Dr. Virginia Arechavala; doktorka Lucy Fengová
Chirurgické oddělení, St Mary's Hospital Trust, Imperial College Praed Street, Londýn, W2 1NY: pan David Hunt
Laboratoř DNA, Genetické centrum, Guy's Tower v 5. patře, Guy's Hospital London SE1 9RT: Dr Steve Abbs
Akademická jednotka dětské a dorostové psychiatrie, Divize neurověd a duševního zdraví, Imperial College, St Mary's Campus, Norfolk Place, Paddington, Londýn, W2 1PG: Profesorka Elena Garralda
Koordinátor studie MDEX:
Dr. K. Ganeshaguru, Dubowitz Neuromuskulární centrum, Dětské oddělení, Hammersmith Hospital Campus, Imperial College London, Du Cane Road, W12ONN, k.ganeshaguru@imperial.ac.uk
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
London, Spojené království, W12 0HS
- Dubowitz Neuromuscular Centre, Hammersmith Hospital and Clinical Trails Unit, St Mary's Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Subjektem je muž ve věku ≥ 10 let a < 17 let v době podávání studovaného léku.
- Subjekt má klinickou diagnózu kompatibilní s Duchennovou svalovou dystrofií (DMD) a důkazy o mutačních a dystrofinových defektech ze svalové biopsie v souladu s DMD (delece mimo rámec, chybějící dystrofin). Vhodné delece jsou ty, které lze zachránit přeskočením exonu 51 [45-50; 47-50; 48-50; 49-50; 50; 52; 52-63].
- Subjekt měl analyzovanou svalovou biopsii, která prokázala přítomnost <5 % revertantních vláken. Biopsie může být odebrána v době diagnózy DMD nebo jako součást protokolových screeningových postupů.
- Subjekt není schopen samostatně chodit ani stát.
- Subjekt má konzervaci svalů EDB stadia 1 až 3 stanovenou MRI.
- Subjekt má nucenou vitální kapacitu ≥ 25 % potvrzenou do 3 měsíců od prvního dne.
- Subjekt má monitorování průměrné saturace kyslíkem > 94 % ve studii nočního domácího spánku během 3 měsíců od prvního dne.
- Subjekt má schopnost vyhovět všem hodnocením studie a vrátit se za celou studii.
- Subjekt a rodič mají psychiatrické úpravy, přiměřeně podpůrné psychosociální okolnosti a plně rozumí procesu cílů studie a pravděpodobným výsledkům.
Kritéria vyloučení:
- Subjektu byl odstraněn vnější sval digitorum brevis (EDB).
- Subjekt má konzervaci svalů EDB stadia 4 stanovenou MRI.
- Subjekt má frakci zkrácení levé komory < 25 % a/nebo ejekční frakci < 35 % podle echokardiografie při první návštěvě nebo do tří měsíců po návštěvě první.
- Subjekt má známky noční hypoventilace (průměrná saturace kyslíkem v noci ≤ 94 %) potvrzenou studií nočního spánku při návštěvě jedna (jako screeningový postup) nebo během 3 měsíců od návštěvy jedna studií nočního spánku.
- Subjekt má těžkou respirační insuficienci definovanou potřebou invazivní nebo neinvazivní mechanické ventilace (nezahrnuje noční ventilační podporu).
- Subjekt má těžkou kognitivní dysfunkci, která mu znemožňuje porozumět protokolu studie a spolupracovat s ním.
- Subjekt má imunitní nedostatečnost nebo autoimunitní onemocnění.
- Subjekt má známou poruchu krvácení nebo podstoupil chronickou antikoagulační léčbu do tří měsíců od vstupu do studie.
- Subjekt dostal farmakologickou léčbu, kromě kortikosteroidů, která by mohla ovlivnit svalovou sílu nebo funkci během 8 týdnů od vstupu do studie (viz. steroidy, suplementace kreatinovým proteinem, albuterol nebo jiní beta agonisté).
- Subjekt podstoupil operaci do 3 měsíců od vstupu do studie nebo plánoval kdykoli během studie.
- Subjekt má v době vstupu do studie aktivní významné onemocnění.
- Subjekt nemůže podstoupit vyšetření MRI (tj. má kovové implantáty).
- Subjekt nebo rodič má aktivní psychiatrickou poruchu, má nepříznivé psychosociální okolnosti, nedávnou významnou emoční ztrátu, v anamnéze depresivní nebo úzkostné poruchy, které by mohly narušovat dokončení protokolu nebo dodržování protokolu.
- Subjekt má jakoukoli známou alergii na produkty, které budou pravděpodobně použity ve studii (viz. anestetika).
- Subjekt použil jakoukoli experimentální léčbu nebo se zúčastnil jakékoli klinické studie do 4 týdnů od vstupu do studie.
- Subjekt použil intranazální, inhalační nebo topické steroidy pro jiný stav než svalová dystrofie během 1 týdne od vstupu do studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Nízká dávka
Nízká dávka AVI-4658
|
morfolino antisense oligonukleotid
|
|
Experimentální: Vysoká dávka
Vysoká dávka AVI-4658
|
morfolino antisense oligonukleotid
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s nežádoucími událostmi souvisejícími s AVI-4568
Časové okno: Základní stav do dne 120
|
Počet subjektů s nežádoucími účinky vzniklými při léčbě (TEAE) a vážnými TEAE
|
Základní stav do dne 120
|
|
Počet účastníků s reakcemi v místě vpichu
Časové okno: Ode dne promítání do 3. dne
|
Ode dne promítání do 3. dne
|
|
|
Počet subjektů s klinicky významnou změnou od výchozích hodnot v laboratorních hodnotách
Časové okno: Ode dne promítání do 28. dne
|
Hodnoceno světelnou mikroskopií a imunocytochemií k detekci rozdílů v zánětlivých infiltrátech mezi AVI-4568 a EDB svaly léčenými placebem
|
Ode dne promítání do 28. dne
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s indukovaným přeskočením exonu 51 v léčeném svalu extensor Digitorum Brevis (EDB) určen reverzní transkripcí polymerázovou řetězovou reakcí
Časové okno: Den 14 až den 28
|
Indukované vynechání exonu 51 v ošetřeném svalu extensor Digitorum Brevis (EDB) Stanovené reverzní transkripcí Polymerázová řetězová reakce byla hodnocena sekvenováním produktů RT-PCR
|
Den 14 až den 28
|
|
Počet účastníků s obnovením exprese dystrofinového proteinu měřeno imunocytochemií
Časové okno: Den 14 až den 28
|
Den 14 až den 28
|
|
|
Počet účastníků s obnovením exprese dystrofinového proteinu měřeno analýzou Western Blot
Časové okno: Den 14 až den 28
|
Den 14 až den 28
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Francesco Muntoni, FRCPCH, Dubowitz neuromuscular Centre, Imperial College, London
- Ředitel studie: Kate Bushby, MRCP, Institute of Human Genetics, University of Newcastle upon Tyne
- Ředitel studie: Volker Straub, FRCPCH, Institute of Human Genetics, University of Newcastle upon Tyne
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Lu QL, Morris GE, Wilton SD, Ly T, Artem'yeva OV, Strong P, Partridge TA. Massive idiosyncratic exon skipping corrects the nonsense mutation in dystrophic mouse muscle and produces functional revertant fibers by clonal expansion. J Cell Biol. 2000 Mar 6;148(5):985-96. doi: 10.1083/jcb.148.5.985.
- De Angelis FG, Sthandier O, Berarducci B, Toso S, Galluzzi G, Ricci E, Cossu G, Bozzoni I. Chimeric snRNA molecules carrying antisense sequences against the splice junctions of exon 51 of the dystrophin pre-mRNA induce exon skipping and restoration of a dystrophin synthesis in Delta 48-50 DMD cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Jul 9;99(14):9456-61. doi: 10.1073/pnas.142302299. Epub 2002 Jun 20.
- Lu QL, Mann CJ, Lou F, Bou-Gharios G, Morris GE, Xue SA, Fletcher S, Partridge TA, Wilton SD. Functional amounts of dystrophin produced by skipping the mutated exon in the mdx dystrophic mouse. Nat Med. 2003 Aug;9(8):1009-14. doi: 10.1038/nm897. Epub 2003 Jul 6.
- Lu QL, Rabinowitz A, Chen YC, Yokota T, Yin H, Alter J, Jadoon A, Bou-Gharios G, Partridge T. Systemic delivery of antisense oligoribonucleotide restores dystrophin expression in body-wide skeletal muscles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 4;102(1):198-203. doi: 10.1073/pnas.0406700102. Epub 2004 Dec 17.
- Gebski BL, Mann CJ, Fletcher S, Wilton SD. Morpholino antisense oligonucleotide induced dystrophin exon 23 skipping in mdx mouse muscle. Hum Mol Genet. 2003 Aug 1;12(15):1801-11. doi: 10.1093/hmg/ddg196.
- Fletcher S, Honeyman K, Fall AM, Harding PL, Johnsen RD, Wilton SD. Dystrophin expression in the mdx mouse after localised and systemic administration of a morpholino antisense oligonucleotide. J Gene Med. 2006 Feb;8(2):207-16. doi: 10.1002/jgm.838.
- Alter J, Lou F, Rabinowitz A, Yin H, Rosenfeld J, Wilton SD, Partridge TA, Lu QL. Systemic delivery of morpholino oligonucleotide restores dystrophin expression bodywide and improves dystrophic pathology. Nat Med. 2006 Feb;12(2):175-7. doi: 10.1038/nm1345. Epub 2006 Jan 29.
- Kinali M, Arechavala-Gomeza V, Feng L, Cirak S, Hunt D, Adkin C, Guglieri M, Ashton E, Abbs S, Nihoyannopoulos P, Garralda ME, Rutherford M, McCulley C, Popplewell L, Graham IR, Dickson G, Wood MJ, Wells DJ, Wilton SD, Kole R, Straub V, Bushby K, Sewry C, Morgan JE, Muntoni F. Local restoration of dystrophin expression with the morpholino oligomer AVI-4658 in Duchenne muscular dystrophy: a single-blind, placebo-controlled, dose-escalation, proof-of-concept study. Lancet Neurol. 2009 Oct;8(10):918-28. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70211-X. Epub 2009 Aug 25. Erratum In: Lancet Neurol. 2009 Dec;8(12):1083.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 05/MRE12/32
- AVI-4658-33 (Jiný identifikátor: Sarepta)
- 2006-003833-33 (Číslo EudraCT)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .