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Étude d'innocuité et d'efficacité des oligonucléotides antisens dans la dystrophie musculaire de Duchenne

18 novembre 2019 mis à jour par: Imperial College London

Restauration de l'expression de la dystrophine dans la dystrophie musculaire de Duchenne : un essai clinique de phase I/II utilisant AVI-4658

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie dégénérative musculaire mortelle, résulte de mutations du gène de la dystrophine. La thérapie antisens avec l'utilisation d'oligonucléotides antisens (AON) a le potentiel de restaurer efficacement la production de dystrophine, la protéine défectueuse, dans > 70 % des DMD. Cela pourrait entraîner une augmentation de l'espérance de vie grâce à l'amélioration de la survie et de la fonction musculaire. Des recherches scientifiques récentes ont démontré le potentiel de cette technique pour ignorer les exons de dystrophine mutés, restaurer le cadre de lecture et générer une protéine dystrophine fonctionnelle. Après avoir démontré la preuve de principe dans des études sur des cultures de cellules humaines et des modèles animaux, nous avons maintenant l'intention de déterminer l'efficacité et l'innocuité de cette approche pour induire le saut d'exon de la dystrophine chez les enfants atteints de DMD.

L'objectif spécifique de cette étude de phase I/II est d'évaluer l'efficacité (production de dystrophine) et l'innocuité de l'oligomère morpholino administré par voie intramusculaire dirigé contre l'exon 51 (AVI-4658 PMO). Nous menons des études précliniques parallèles pour développer des méthodes d'administration systémique qui seront nécessaires pour les futures études cliniques de phase II/III.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la forme la plus courante de dystrophie musculaire affectant 1 naissance vivante de sexe masculin sur 3500. La maladie se caractérise par une atrophie et une faiblesse musculaires sévères, qui deviennent cliniquement évidentes entre 3 et 5 ans. Les personnes atteintes arrêtent de marcher à 12 ans et ne survivent généralement pas au-delà de 20 ans à moins d'être ventilées. En général, la DMD est causée par des mutations qui perturbent le cadre de lecture, entraînant ainsi une incapacité à exprimer la dystrophine.

Des recherches scientifiques récentes ont conduit à croire que la DMD peut être traitée en corrigeant l'erreur génétique du gène de la dystrophine qui cause la DMD. La plupart des enfants atteints de DMD ont une délétion, c'est-à-dire une mutation qui supprime une partie du gène de la dystrophine. Une nouvelle technique utilisant la technologie antisens pour sauter un exon spécifique et contourner le matériel génétique défectueux, permettant ainsi la production de dystrophine fonctionnelle, a été développée. Ces oligonucléotides antisens (AON) ciblent et contournent le matériel génétique défectueux et permettent la production de protéines fonctionnelles. Cela a été démontré avec succès dans des cellules DMD humaines en culture et dans des modèles DMD de souris et de chiens. La production restaurée de dystrophine devrait réduire considérablement la pathologie musculaire.

Dans la première partie de l'étude, nous avons comparé différentes modifications chimiques d'oligomères antisens et avons conclu que le squelette morpholino est significativement supérieur lorsqu'il est administré au muscle squelettique par rapport à un certain nombre d'autres types d'antisens.

L'objectif de cette étude clinique de phase I/II est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité d'AVI-4658, un antisens morpholino dirigé contre l'exon 51, chez des individus DMD présentant des délétions qui bénéficieraient de sauter l'exon 51.

Le travail proposé est présenté en 4 sections détaillant les principales approches.

Étudier le design

Cet essai IM d'escalade de dose impliquera jusqu'à 9 sujets, subdivisés en trois groupes de trois sujets chacun. Les patients du groupe 1 seront recrutés séquentiellement tandis que les patients des groupes 2 et 3 seront recrutés séquentiellement.

  • Le groupe 1 (3 patients) recevra l'administration intramusculaire d'une faible concentration du médicament à l'étude (muscle court extenseur des orteils, EDB) et subira une biopsie musculaire entre les jours 14 et 28 après l'administration intramusculaire (IM) de l'AVI-4658.
  • Le groupe 2 (3 patients) subira une procédure identique mais recevra une dose intermédiaire de l'AVI-4658.
  • Le groupe 3 (3 patients) sera recruté pour recevoir la dose la plus élevée d'AVI-4658 mais seulement si les résultats des 2 premières cohortes de patients montrent un manque d'efficacité des doses plus faibles. Jusqu'à 3 sujets supplémentaires peuvent être inscrits dans les cohortes 1 ou 2, si la cohorte 3 n'est pas inscrite.

Dépistage

  • Un examen physique, y compris le poids corporel, la taille, l'envergure des bras, l'examen neuromusculaire et les signes vitaux (tension artérielle, pouls, respiration et température).
  • Bilan neuropsychiatrique du sujet et de sa famille.
  • Génétique moléculaire sur échantillon sanguin et analyse de la dystrophine de la biopsie musculaire originale obtenue au moment du diagnostic.
  • IRM musculaire des membres inférieurs pour évaluer la préservation du muscle à cibler par l'injection d'AON.
  • Enquête biochimique (sang) et urinaire incluant la biochimie et l'hématologie standard (numération formule sanguine complète ; dépistage de la coagulation ; test de la fonction hépatique ; Ig sérique ; électrophorèse des protéines ; marqueurs inflammatoires ; créatinine kinase ; gamma glutamyl transférase ; biochimie de l'urine).
  • Bilans cardiovasculaires : ECG et échocardiographie cardiaque.
  • Bilans pulmonaires : capacité vitale forcée, surveillance de la saturation en oxygène pendant la nuit.
  • Biopsie cutanée pour MyoD-transfection.

Procédure

  • Le muscle à utiliser est le court extenseur des orteils, un muscle du pied très peu fonctionnel chez les enfants à mobilité réduite.
  • L'injection locale sera effectuée directement à travers la peau à l'aide d'une aiguille combinée EMG-livraison. Bien que la procédure puisse être réalisée sous anesthésie locale ; dans la mesure du possible, elle sera réalisée sous anesthésie générale afin de réduire la détresse du sujet. Un tatouage cutané comportant une grille de 1 cm x 1 cm séparée par 2 lignes pour la diviser en 9 petits carrés sera utilisé pour marquer précisément le site d'injection et pour une biopsie musculaire ultérieure.
  • Le volume total de chaque injection sera de 100 μL contenant l'AVI-4658. Neuf injections seront effectuées à des intervalles de 3 mm à l'intérieur du tatouage de grille de 1 cm2. La profondeur de l'injection sera soigneusement enregistrée.

Observation

  • Les patients seront suivis de près au sein de l'établissement de recherche clinique par du personnel infirmier désigné formé au protocole d'essai et ayant de l'expérience dans des études de phase I/II similaires.
  • L'installation de recherche clinique a un accès étroit aux installations de l'unité de soins intensifs en cas d'effet indésirable imprévu.

Jour de suivi 2 - Les patients sortiront. Avant la sortie, un bref examen physique et un examen des systèmes seront effectués.

Jour 3 - Un autre bref examen physique et examen des systèmes, y compris l'examen des sites d'injection et le signalement de toute réaction. Cet examen peut être réalisé au cabinet médical local ou à l'hôpital du clinicien référent.

Jours 5, 7 - Contacter le sujet et se renseigner sur l'état actuel.

Jour 14 à 28 - Le sujet est admis à l'hôpital. Effectuer une évaluation des systèmes (examen physique), du poids corporel et des signes vitaux. La biochimie sanguine et urinaire sera ensuite répétée ainsi que des biopsies ouvertes des deux muscles injectés seront réalisées sous anesthésie générale ou locale.

Jour 30 - Contact avec le sujet et enquête sur l'état actuel.

Jour 60 - Contacter le sujet et demander l'état actuel.

Jour 120 - (dernière visite à l'hôpital où le médicament à l'étude a été administré). Un bref examen physique et un examen des systèmes seront effectués.

Consortium MDEX.

Les études PRECLINIQUES ont été réalisées par les groupes suivants, tous membres du consortium MDEX :

  1. Pr Francesco Muntoni, Dr Jennifer Morgan. Dubowitz Neuromuscular Centre, Département de pédiatrie, Imperial College Hammersmith Hospital Campus, Du Cane Road London W12 ONN
  2. le professeur Dominic Wells ; Docteur Kim Wells. Groupe de ciblage génétique, Département des neurosciences cellulaires et moléculaires Division des neurosciences et de la santé mentale, Imperial College, Charing Cross Campus, St. Dunstan's Road, Londres W6 8RP
  3. le professeur George Dickson ; Dr Ian Graham. Laboratoire de thérapie génique, Centre des sciences biomédicales, Royal Holloway - Université de Londres, Egham
  4. Docteur Matthieu Bois. Département de physiologie, d'anatomie et de génétique, South Parks Road, Oxford OX1 3QX, Royaume-Uni (UK).
  5. Professeur Steve Wilton. Groupe de médecine moléculaire expérimentale, Centre des troubles neuromusculaires et neurologiques, Université d'Australie-Occidentale

UN SOUTIEN CLINIQUE supplémentaire autre que les responsables de l'étude sera fourni par :

Centre neuromusculaire Dubowitz, Département de pédiatrie, Campus de l'hôpital Hammersmith, Du Cane Road, W12ONN : Pr Caroline Sewry ; Dr Maria Kinali; Dr Virginia Arechavala; Dr Lucy Feng

Département de chirurgie, St Mary's Hospital Trust, Imperial College Praed Street, Londres, W2 1NY : M. David Hunt

Laboratoire d'ADN, Centre de génétique, 5e étage Guy's Tower, Guy's Hospital London SE1 9RT : Dr Steve Abbs

Unité académique de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, Division des neurosciences et de la santé mentale, Imperial College, Campus St Mary, Norfolk Place, Paddington, Londres, W2 1PG : Professeur Elena Garralda

Coordonnateur de l'étude MDEX :

Dr K Ganeshaguru, Dubowitz Neuromuscular Centre, Department of Paediatrics, Hammersmith Hospital Campus, Imperial College London, Du Cane Road, W12ONN, k.ganeshaguru@imperial.ac.uk

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

7

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, W12 0HS
        • Dubowitz Neuromuscular Centre, Hammersmith Hospital and Clinical Trails Unit, St Mary's Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

8 ans à 15 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

Critère d'intégration:

  1. Le sujet est un homme ≥ 10 ans et ≤ 17 ans au moment de l'administration du médicament à l'étude.
  2. Le sujet a un diagnostic clinique compatible avec la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et des signes de défauts mutationnels et de dystrophine provenant d'une biopsie musculaire compatibles avec la DMD (délétions hors cadre, dystrophine absente). Les délétions éligibles sont celles qui peuvent être sauvées en sautant l'exon 51 [45-50 ; 47-50 ; 48-50 ; 49-50 ; 50 ; 52; 52-63].
  3. Le sujet a subi une biopsie musculaire analysée, montrant <5 % de fibres révertantes présentes. La biopsie peut être prélevée au moment du diagnostic de DMD ou dans le cadre des procédures de dépistage du protocole.
  4. Le sujet est incapable de se déplacer ou de se tenir debout de façon autonome.
  5. Le sujet a une préservation musculaire EDB de stade 1 à 3 déterminée par IRM.
  6. Le sujet a une capacité vitale forcée ≥ 25 % confirmée dans les 3 mois suivant le premier jour.
  7. Le sujet a une surveillance moyenne de la saturation en oxygène> 94% dans l'étude du sommeil nocturne à domicile dans les 3 mois suivant le premier jour.
  8. Le sujet a la capacité de se conformer à toutes les évaluations d'études et de revenir pour toutes les études.
  9. Le sujet et le parent ont des adaptations psychiatriques, des circonstances psychosociales adéquates et une compréhension complète du processus des objectifs de l'étude et des résultats probables.

Critère d'exclusion:

  1. Le sujet a subi une ablation du muscle court digitorum externe (EDB).
  2. Le sujet a une préservation musculaire EDB de stade 4 déterminée par IRM.
  3. Le sujet a une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche < 25 % et/ou une fraction d'éjection < 35 % par échocardiographie lors de la première visite ou dans les trois mois suivant la première visite.
  4. Le sujet présente des signes d'hypoventilation nocturne (saturation moyenne en oxygène la nuit ≤ 94 %) confirmée par une étude du sommeil nocturne lors de la première visite (comme procédure de dépistage) ou dans les 3 mois suivant la première visite par une étude du sommeil nocturne.
  5. Le sujet a une insuffisance respiratoire sévère définie par la nécessité d'une ventilation mécanique invasive ou non invasive (n'inclut pas l'assistance ventilatoire nocturne).
  6. Le sujet a un dysfonctionnement cognitif sévère le rendant incapable de comprendre et de collaborer avec le protocole d'étude.
  7. Le sujet a un déficit immunitaire ou une maladie auto-immune.
  8. - Le sujet a un trouble hémorragique connu ou a reçu un traitement anticoagulant chronique dans les trois mois suivant l'entrée à l'étude.
  9. Le sujet a reçu un traitement pharmacologique, en dehors des corticostéroïdes, qui pourrait affecter la force ou la fonction musculaire dans les 8 semaines suivant l'entrée à l'étude (à savoir, anabolisants stéroïdes, supplémentation en protéines de créatine, albutérol ou autres bêta-agonistes).
  10. - Le sujet a subi une intervention chirurgicale dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude ou prévu à tout moment pendant l'étude.
  11. Le sujet a une maladie active significative au moment de l'entrée dans l'étude.
  12. Le sujet est incapable de subir des tests IRM (c'est-à-dire qu'il a des implants métalliques).
  13. Le sujet ou le parent a un trouble psychiatrique actif, a des circonstances psychosociales défavorables, une perte émotionnelle importante récente, des antécédents de troubles dépressifs ou anxieux qui pourraient interférer avec l'achèvement ou la conformité au protocole.
  14. Le sujet a des allergies connues aux produits susceptibles d'être utilisés dans l'étude (à savoir, antiseptiques, anesthésiques).
  15. - Le sujet a utilisé des traitements expérimentaux ou a participé à un essai clinique dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
  16. - Le sujet a utilisé des stéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques pour une affection autre que la dystrophie musculaire dans les 1 semaines suivant l'entrée à l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Petite dose
Faible dose d'AVI-4658
Médicament: AVI-4658 (PMO)
oligonucléotide antisens morpholino
Expérimental: Haute dose
Haute dose d'AVI-4658
Médicament: AVI-4658 (PMO)
oligonucléotide antisens morpholino

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec des événements indésirables liés à AVI-4568
Délai: Ligne de base jusqu'au jour 120
Nombre de sujets présentant des événements indésirables liés au traitement (TEAE) et des TEAE graves
Ligne de base jusqu'au jour 120
Nombre de participants ayant des réactions au site d'injection
Délai: Du jour du dépistage au jour 3
Du jour du dépistage au jour 3
Nombre de sujets présentant un changement cliniquement significatif par rapport au départ dans les valeurs de laboratoire
Délai: Du jour du dépistage au jour 28
Évalué par microscopie optique et immunocytochimie pour détecter les différences d'infiltrats inflammatoires entre les muscles AVI-4568 et EDB traités par placebo
Du jour du dépistage au jour 28

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants ayant induit le saut de l'exon 51 dans le muscle court extenseur digitorum traité (EDB) déterminé par la réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse
Délai: Jour 14 à Jour 28
Le saut induit de l'exon 51 dans le muscle traité Extensor Digitorum Brevis (EDB) déterminé par transcription inverse Polymerase Chain Reaction a été évalué par séquençage des produits RT-PCR
Jour 14 à Jour 28
Nombre de participants avec restauration de l'expression de la protéine dystrophine mesurée par immunocytochimie
Délai: Jour 14 à Jour 28
Jour 14 à Jour 28
Nombre de participants avec restauration de l'expression de la protéine dystrophine mesurée par analyse Western Blot
Délai: Jour 14 à Jour 28
Jour 14 à Jour 28

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Imperial College London

Collaborateurs

Sarepta Therapeutics, Inc.
Department of Health, United Kingdom

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Francesco Muntoni, FRCPCH, Dubowitz neuromuscular Centre, Imperial College, London
  • Directeur d'études: Kate Bushby, MRCP, Institute of Human Genetics, University of Newcastle upon Tyne
  • Directeur d'études: Volker Straub, FRCPCH, Institute of Human Genetics, University of Newcastle upon Tyne

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 octobre 2007

Achèvement primaire (Réel)

1 décembre 2008

Achèvement de l'étude (Réel)

31 mars 2009

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 septembre 2005

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 septembre 2005

Première publication (Estimation)

12 septembre 2005

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

5 décembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 novembre 2019

Dernière vérification

1 novembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 05/MRE12/32
  • AVI-4658-33 (Autre identifiant: Sarepta)
  • 2006-003833-33 (Numéro EudraCT)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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