Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Az antiszensz oligonukleotidok biztonságossági és hatékonysági vizsgálata Duchenne izomdisztrófiában

2019. november 18. frissítette: Imperial College London

A disztrofin expresszió helyreállítása Duchenne izomdisztrófiában: I/II. fázisú klinikai vizsgálat az AVI-4658 használatával

A Duchenne-izomdystrophia (DMD), egy végzetes izomdegeneratív rendellenesség, a disztrofin gén mutációiból ered. Az antiszensz oligonukleotidok (AON) alkalmazásával végzett antiszensz terápia képes hatékonyan helyreállítani a disztrofin, a hibás fehérje termelését a DMD >70%-ában. Ez megnövelheti a várható élettartamot az izmok jobb túlélése és működése révén. A legújabb tudományos kutatások bebizonyították, hogy ez a technika képes kihagyni a mutált disztrofin exonokat, helyreállítani a leolvasási keretet és funkcionális disztrofin fehérjét termelni. Miután bebizonyítottuk az elvek bizonyítását humán sejttenyészetben és állatmodell-vizsgálatokban, most meg kívánjuk határozni ennek a megközelítésnek a hatékonyságát és biztonságosságát a DMD-ben szenvedő gyermekek disztrofin-exon-kihagyásának indukálására.

Ennek az I/II. fázisú vizsgálatnak a konkrét célja az 51-es exon (AVI-4658 PMO) elleni intramuszkulárisan beadott morfolino-oligomer hatékonyságának (dystrophin termelés) és biztonságosságának felmérése. Párhuzamosan preklinikai vizsgálatokat végzünk, hogy kidolgozzuk a szisztémás bejuttatási módszereket, amelyek szükségesek lesznek a jövőbeni II/III. fázisú klinikai vizsgálatokhoz.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A Duchenne-izomdisztrófia (DMD) az izomdisztrófia leggyakoribb formája, amely 3500 élveszületésből 1-et érint. A betegséget súlyos izomsorvadás és gyengeség jellemzi, amely klinikailag 3-5 éves kor között válik nyilvánvalóvá. Az érintett egyének 12 éves korukra abbahagyják a járást, és általában nem élik túl 20 éves koruk felett, hacsak nem lélegeznek. Általában a DMD-t olyan mutációk okozzák, amelyek megzavarják az olvasási keretet, így a disztrofin expressziójának kudarcához vezet.

A legújabb tudományos kutatások arra a meggyőződésre vezettek, hogy a DMD kezelhető a DMD-t okozó disztrofin gén genetikai hibájának kijavításával. A legtöbb DMD-s gyermeknél van egy deléció, azaz egy mutáció, amely eltávolítja a disztrofin gén egy részét. Egy új technikát fejlesztettek ki, amely antiszensz technológiát használ egy adott exon kihagyására és a hibás genetikai anyag megkerülésére, lehetővé téve ezáltal a funkcionális disztrofin termelését. Ezek az antiszensz oligonukleotidok (AON) megcélozzák és megkerülik a hibás genetikai anyagot, és lehetővé teszik funkcionális fehérje termelését. Ezt sikeresen bizonyították tenyésztett humán DMD-sejteken, valamint egér- és kutya-DMD-modellekben. A dystrophin helyreállított termelése várhatóan jelentősen csökkenti az izompatológiát.

A tanulmány korai részében összehasonlítottuk a különböző antiszensz oligomerek kémiai módosításait, és arra a következtetésre jutottunk, hogy a morfolino gerince szignifikánsan jobb, ha vázizomba adják be, mint számos más típusú antiszensz.

Ennek az I/II. fázisú klinikai vizsgálatnak az a célja, hogy felmérje az AVI-4658, egy morfolino antiszensz, az 51-es exon ellen irányuló hatékonyságát és biztonságosságát olyan deléciós DMD egyedeknél, akiknél előnyös lenne az 51-es exon kihagyása.

A javasolt munka négy szakaszban kerül bemutatásra, amelyek részletezik a fő megközelítéseket.

Dizájnt tanulni

Ebben a dózisnövelő intravénás vizsgálatban legfeljebb 9 alany vesz részt, három csoportra osztva, egyenként három alanyból. Az 1. csoportba tartozó betegek felvétele egymás után történik, míg a 2. és 3. csoportba tartozó betegek felvétele sorozatban történik.

  • Az 1. csoport (3 beteg) alacsony koncentrációjú vizsgálati gyógyszert (extensor digitorum brevis izom, EDB) kap intramuszkulárisan, és az AVI-4658 intramuszkuláris (IM) beadását követő 14. és 28. nap között izombiopszián esnek át.
  • A 2. csoport (3 beteg) azonos eljáráson esik át, de közbenső adagot kap az AVI-4658-ból.
  • A 3. csoportba (3 beteg) kerül sor az AVI-4658 legmagasabb dózisának beadására, de csak akkor, ha az első 2 betegcsoport eredményei azt mutatják, hogy az alacsonyabb dózisok nem hatékonyak. Az 1. vagy 2. kohorszba legfeljebb további 3 alany lehet beiratkozni, ha a 3. kohorsz nem kerül felvételre.

Szűrés

  • Fizikai vizsgálat, amely magában foglalja a testsúlyt, a magasságot, a kar fesztávolságát, a neuromuszkuláris vizsgálatot és a létfontosságú jeleket (vérnyomás, pulzus, légzés és hőmérséklet).
  • Az alany és a család neuropszichiátriai értékelése.
  • Molekuláris genetika a vérmintán és a diagnóziskor kapott eredeti izombiopszia disztrofin elemzése.
  • Az alsó végtagok izom-MR-vizsgálata az AON injekcióval megcélzott izom megőrzésének felmérésére.
  • Biokémiai (vér) és vizeletvizsgálat, amely magában foglalja a standard biokémiát és hematológiát (teljes vérkép; koagulációs szűrés; májfunkciós teszt; szérum Ig; fehérje elektroforézis; gyulladásos markerek; kreatinin-kináz; gamma-glutamil-transzferáz; vizelet biokémia).
  • Szív- és érrendszeri vizsgálatok: EKG és szív echocardiogram.
  • Tüdővizsgálatok: Kényszerített vitálkapacitás, éjszakai oxigénszaturáció monitorozása.
  • Bőrbiopszia a MyoD-transzfekcióhoz.

Eljárás

  • A használandó izom az extensor digitorum brevis, a mozgási nehézségekkel küzdő gyermekeknél nagyon csekély funkciójú lábizom.
  • A helyi injekciót közvetlenül a bőrön keresztül hajtják végre kombinált EMG-bejuttató tű segítségével. Míg az eljárás helyi érzéstelenítésben is elvégezhető; ahol lehetséges, általános érzéstelenítésben kell elvégezni az alany szorongásának csökkentése érdekében. Egy 1 cm x 1 cm-es rácsot tartalmazó bőrtetoválás 9 kisebb négyzetre osztható 2 vonallal az injekció beadásának helyének pontos megjelölésére és az ezt követő izombiopsziára.
  • Az egyes injekciók teljes térfogata 100 μL, amely tartalmazza az AVI-4658-at. Kilenc injekciót hajtanak végre 3 mm-es időközönként az 1 cm2-es rácstetoválás belsejében. Az injekció mélységét gondosan rögzítjük.

Megfigyelés

  • A betegeket a klinikai kutatóintézetben a vizsgálati protokollban képzett, hasonló I/II. fázisú vizsgálatokban tapasztalattal rendelkező, kijelölt ápolószemélyzet gondosan figyelemmel kíséri.
  • A klinikai kutatóintézet közeli hozzáféréssel rendelkezik az intenzív osztályok létesítményeihez előre nem látható mellékhatások esetén.

Nyomon követés 2. nap – A betegeket elbocsátják. Az elbocsátás előtt rövid fizikális vizsgálatot és rendszerfelülvizsgálatot végeznek.

3. nap – További rövid fizikális vizsgálat és rendszer áttekintés, beleértve az injekció beadásának helyének vizsgálatát és az esetleges reakciók jelentését. Ez a vizsgálat elvégezhető a helyi rendelőben vagy a beutaló klinikus kórházában.

5., 7. nap – Vegye fel a kapcsolatot az alanyal, és érdeklődjön az aktuális állapotról.

14. és 28. nap – Az alany kórházba kerül. Rendszerfelmérés (fizikai vizsgálat), testsúly és életjelek felmérése. Ezután megismétlik a vér és a vizelet biokémiáját, valamint mindkét befecskendezett izomból nyílt biopsziát végeznek általános vagy helyi érzéstelenítésben.

30. nap – Kapcsolatfelvétel az alanyal, és érdeklődjön az aktuális állapotról.

60. nap – Lépjen kapcsolatba az alanyal, és érdeklődjön az aktuális állapotról.

120. nap (Utolsó látogatás abban a kórházban, ahol a vizsgált gyógyszert beadták). Rövid fizikális vizsgálatot és rendszerfelülvizsgálatot végeznek.

MDEX Konzorcium.

A PRECLINICAL vizsgálatokat a következő csoportok végezték, akik mind az MDEX konzorcium tagjai:

  1. Prof Francesco Muntoni, Dr. Jennifer Morgan. Dubowitz Neuromuscular Centre, Gyermekgyógyászati ​​Osztály, Imperial College Hammersmith Hospital Campus, Du Cane Road London W12 ONN
  2. Dominic Wells professzor; Dr. Kim Wells. Gene Targeting Group, Department of Cellular and Molecular Neuroscience Division of Neuroscience and Mental Health, Imperial College, Charing Cross Campus, St. Dunstan's Road, London W6 8RP
  3. George Dickson professzor; Dr. Ian Graham. Génterápiás laboratórium, Orvosbiológiai Tudományok Központja, Royal Holloway – Londoni Egyetem, Egham
  4. Dr. Matthew Wood. Fiziológiai, anatómiai és genetikai tanszék, South Parks Road, Oxford OX1 3QX, Egyesült Királyság (Egyesült Királyság).
  5. Steve Wilton professzor. Kísérleti Molekuláris Medicina Csoport, Neuromuszkuláris és Neurológiai Betegségek Központja, Nyugat-Ausztrál Egyetem

A vizsgálati tisztviselőkön kívül további KLINIKAI TÁMOGATÁST a következők biztosítanak:

Dubowitz Neuromuscular Centre, Gyermekgyógyászati ​​Osztály, Hammersmith Hospital Campus, Du Cane Road, W12ONN: Prof. Caroline Sewry; Dr. Maria Kinali; Dr. Virginia Arechavala; Dr. Lucy Feng

Sebészeti osztály, St Mary's Hospital Trust, Imperial College Praed Street, London, W2 1NY: Mr David Hunt

DNS Laboratórium, Genetikai Központ, 5. emelet, Guy's Tower, Guy's Hospital London SE1 9RT: Dr Steve Abbs

Gyermek- és serdülőpszichiátriai akadémiai egység, Idegtudományi és Mentális Egészségügyi Osztály, Imperial College, St Mary's Campus, Norfolk Place, Paddington, London, W2 1PG: Professzor Elena Garralda

MDEX tanulmányi koordinátor:

Dr. K Ganeshaguru, Dubowitz Neuromuscularis Központ, Gyermekgyógyászati ​​Osztály, Hammersmith Hospital Campus, Imperial College London, Du Cane Road, W12ONN, k.ganeshaguru@imperial.ac.uk

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

7

Fázis

  • 2. fázis
  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Királyság
      • London, Egyesült Királyság, W12 0HS
        • Dubowitz Neuromuscular Centre, Hammersmith Hospital and Clinical Trails Unit, St Mary's Hospital

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

8 év (Gyermek)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Férfi

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. Az alany férfi ≥ 10 éves és ≤ 17 éves a vizsgálati gyógyszer beadásának időpontjában.
  2. Az alanynak a klinikai diagnózisa összeegyeztethető a Duchenne-féle izomdisztrófiával (DMD), és mutációs és disztrofin hibákra utaló, DMD-nek megfelelő izombiopsziából származó bizonyítékok (kereten kívüli deléciók, hiányzik a disztrofin). A jogosult deléciók azok, amelyek megmenthetők az 51-es exon átugrásával. [45-50; 47-50; 48-50; 49-50; 50; 52; 52-63].
  3. Az alanyról izombiopsziát elemeztek, amely <5% revertáns rostokat mutatott. A biopsziát a DMD diagnózisakor vagy a protokoll szűrési eljárások részeként lehet gyűjteni.
  4. Az alany nem tud önállóan mozogni vagy felállni.
  5. Az alany 1-3. stádiumú EDB izommegtartást mutat MRI-vel.
  6. Az alany kényszerített vitálkapacitása ≥ 25% megerősítve az első naptól számított 3 hónapon belül.
  7. Az alany átlagos oxigénszaturáció-monitorozása > 94% az éjszakai otthoni, éjszakai alvásvizsgálat során az első napot követő 3 hónapon belül.
  8. Az alany képes megfelelni az összes vizsgálati értékelésnek, és minden vizsgálatra visszatérni.
  9. Az alany és a szülő pszichiátriai alkalmazkodással, megfelelően támogató pszichoszociális körülményekkel rendelkezik, és teljes mértékben megérti a tanulmányi célok folyamatát és a valószínű eredményeket.

Kizárási kritériumok:

  1. Az alanyból eltávolították a külső digitorum brevis (EDB) izomzatot.
  2. Az alany MRI-vel megállapított 4. stádiumú EDB izommegtartást mutat.
  3. Az alany bal kamrai rövidülési frakciója < 25% és/vagy echokardiográfiával < 35% ejekciós frakciója az első vizit alkalmával vagy az azt követő három hónapon belül.
  4. Az alany éjszakai hipoventillációt (átlagos éjszakai oxigéntelítettség ≤ 94%) erősítette meg az éjszakai alvás vizsgálata az első látogatás alkalmával (szűrési eljárásként), vagy az első látogatást követő 3 hónapon belül az éjszakai alvás vizsgálata.
  5. Az alany súlyos légzési elégtelenségben szenved, amelyet invazív vagy nem invazív gépi lélegeztetés szükségessége határoz meg (nem tartalmazza az éjszakai lélegeztetés támogatását).
  6. Az alanynak súlyos kognitív diszfunkciója van, ami miatt képtelenek megérteni és együttműködni a vizsgálati protokollal.
  7. Az alany immunhiányos vagy autoimmun betegségben szenved.
  8. Az alanynak ismert vérzési rendellenessége van, vagy krónikus antikoaguláns kezelésben részesült a vizsgálatba lépést követő három hónapon belül.
  9. Az alany a kortikoszteroidokon kívül olyan gyógyszeres kezelésben részesült, amely befolyásolhatja az izomerőt vagy -működést a vizsgálatba lépést követő 8 héten belül (azaz anabolikus szteroidok, kreatin fehérje-kiegészítés, albuterol vagy más béta-agonisták).
  10. Az alany a vizsgálatba való belépéstől számított 3 hónapon belül műtéten esett át, vagy a vizsgálat ideje alatt bármikor tervezték.
  11. A vizsgálati alanynak aktív, jelentős betegsége van a vizsgálatba való belépés időpontjában.
  12. Az alany nem tud alávetni MRI-vizsgálatot (azaz fém implantátumokkal rendelkezik).
  13. Az alany vagy szülő aktív pszichiátriai zavarban szenved, kedvezőtlen pszichoszociális körülményei vannak, a közelmúltban jelentős érzelmi veszteséggel küzdenek, depresszív vagy szorongásos zavarai vannak, amelyek megzavarhatják a protokoll kitöltését vagy betartását.
  14. Az alany bármilyen ismert allergiás a vizsgálat során valószínűleg felhasznált termékekre (azaz antiszeptikumokra, érzéstelenítők).
  15. Az alany bármilyen kísérleti kezelést alkalmazott, vagy részt vett bármely klinikai vizsgálatban a vizsgálatba lépést követő 4 héten belül.
  16. Az alany intranazális, inhalációs vagy helyi szteroidokat használt az izomdisztrófiától eltérő állapot miatt a vizsgálatba lépést követő 1 héten belül.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Nem véletlenszerű
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Egyetlen

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Kis adag
Alacsony dózisú AVI-4658
Drog: AVI-4658 (PMO)
morfolino antiszensz oligonukleotid
Kísérleti: Magas dózis
Nagy dózisú AVI-4658
Drog: AVI-4658 (PMO)
morfolino antiszensz oligonukleotid

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Az AVI-4568-hoz kapcsolódó nemkívánatos eseményekben résztvevők száma
Időkeret: Alaphelyzet a 120. napig
Kezelési sürgős nemkívánatos eseményekkel (TEAE) és súlyos TEAE-kkel rendelkező alanyok száma
Alaphelyzet a 120. napig
Az injekció beadásának helyén reagáló résztvevők száma
Időkeret: A vetítés napjától a 3. napig
A vetítés napjától a 3. napig
Azon alanyok száma, akiknél a laboratóriumi értékek klinikailag jelentős változást mutattak a kiindulási értékhez képest
Időkeret: A vetítés napjától a 28. napig
Fénymikroszkóppal és immuncitokémiával értékelték, hogy kimutatják a gyulladásos infiltrátumok különbségeit az AVI-4568 és a placebóval kezelt EDB izmok között
A vetítés napjától a 28. napig

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval meghatározott résztvevők száma a kezelt extensor Digitorum Brevis (EDB) izomban az 51-es exon indukált kihagyásával
Időkeret: 14-től 28-ig
Az 51. exon indukált kihagyását a kezelt extensor Digitorum Brevis (EDB) izomban, amelyet fordított transzkripciós polimeráz láncreakcióval határoztak meg, az RT-PCR termékek szekvenálásával értékelték
14-től 28-ig
Azon résztvevők száma, akiknél a disztrofin fehérje expressziója helyreállt immuncitokémiával mérve
Időkeret: 14-től 28-ig
14-től 28-ig
Western blot analízissel mért disztrofin fehérje expressziója helyreállt résztvevők száma
Időkeret: 14-től 28-ig
14-től 28-ig

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Imperial College London

Együttműködők

Sarepta Therapeutics, Inc.
Department of Health, United Kingdom

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Francesco Muntoni, FRCPCH, Dubowitz neuromuscular Centre, Imperial College, London
  • Tanulmányi igazgató: Kate Bushby, MRCP, Institute of Human Genetics, University of Newcastle upon Tyne
  • Tanulmányi igazgató: Volker Straub, FRCPCH, Institute of Human Genetics, University of Newcastle upon Tyne

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Hasznos linkek

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2007. október 26.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2008. december 1.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2009. március 31.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2005. szeptember 8.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2005. szeptember 8.

Első közzététel (Becslés)

2005. szeptember 12.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2019. december 5.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2019. november 18.

Utolsó ellenőrzés

2019. november 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 05/MRE12/32
  • AVI-4658-33 (Egyéb azonosító: Sarepta)
  • 2006-003833-33 (EudraCT szám)

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a Duchenne izomsorvadás

Klinikai vizsgálatok a AVI-4658 (PMO)

Keressen hasonló próbaverziókban

Szponzorok és közreműködők

Egészségi állapot

Kábítószer-beavatkozások

CROs by country

CROs in Colombia

Körülmények

Ritka betegségek

Kábítószer-beavatkozások

Táplálék-kiegészítők

Szponzor / közreműködők

Helyek

3
Iratkozz fel