Fáze I/II studie systému fotonové radiochirurgie

Nádory centrálního nervového systému tvoří přibližně 20 % všech dětských novotvarů. Léčebné modality používané v primární léčbě mozkových nádorů jsou chirurgie, radiační terapie a chemoterapie. V posledních letech bylo dosaženo značného pokroku v každém z těchto terapeutických přístupů. Přes tyto pokroky zůstává lokální recidiva nádoru u těchto dětí nadále důležitým důvodem selhání léčby. Míra lokální recidivy nádoru se liší podle typu primárního nádoru, léčebné techniky a stadia nádoru při počátečním projevu. Po konvenční léčbě se míra lokální recidivy nádoru pohybuje od 10 % do 40 % u nádorů, jako je meduloblastom, kraniofaryngiom, ependymom a gliomy nízkého stupně. Nicméně u agresivních nádorů, jako je multiformní glioblastom, zůstává míra recidivy nádoru i přes nejlepší moderní léčbu na 80-100 %.

Radiační terapie vždy hrála klíčovou roli v léčbě dospělých a dětských mozkových nádorů. Existuje značný zájem o léčbu mozkových nádorů pomocí stereotaktické radiochirurgie (SRS) s použitím gama nože nebo lineárního urychlovače a stereotaktické radioterapie (SRT). Cílem stereotaktické léčby je dodat vysokou dávku záření s vysokou geometrickou přesností do diskrétního nádoru umístěného v mozku. Toho je dosaženo použitím pevných imobilizačních rámů lebky a CT / MRI informací pro plánování léčby a zacílení nádoru. V současné době je pro děti s recidivujícími mozkovými nádory k dispozici několik terapeutických možností. U rekurentních gliomů, meduloblastomů a ependymomů se používá reiradiace se stereotaktickou radiochirurgií stereotaktickým zářením a brachyterapií. Po opětovném ozáření byla dosažena míra kontroly nádoru 50-70 %. Radiochirurgické dávky používané u dětí s radiačními recidivujícími nádory se pohybovaly v rozmezí 10-24 Gy. Opakované ozáření bylo obecně dobře tolerováno s komplikacemi opakované léčby, jako je přechodný edém, kraniální neuropatie nebo radiační nekróza pozorované u 10-15 % dětí. Výsledky vysokodávkové chemoterapie a transplantace kostní dřeně/kmenových buněk u dětí s recidivujícími maligními gliomy, meduloblastomem a ependymomem byly zklamáním z hlediska významné morbidity a mortality. Intraoperační záření se také používá k léčbě primárních a recidivujících mozkových nádorů. Ve zprávě z Japonska bylo 17 pacientů včetně dvou dětí s radiačními recidivujícími maligními nádory mozku léčeno intraoperačním zářením v dávkách 20 - 40 Gy. Intraoperační záření bylo dodáváno pomocí speciálních aplikátorů a elektronových paprsků. Záření bylo aplikováno po resekci nádoru a dávky 23 - 40 Gy byly aplikovány do hloubky 0,5-1,5 cm. Medián přežití u pacientů s maligními gliomy a jinými nádory (ependymom, oligodendrogliom) byl 12 měsíců, respektive 51 měsíců. Dvě děti s ependymomem byly vyléčeny a v současné době žijí ve 134 a 88 měsících po intraoperačním ozáření. U tří pacientů došlo k rozvoji symptomatické mozkové nekrózy, u dvou z nich došlo k úlevě od symptomů po operaci a jeden pacient zemřel. U tří pacientů se také rozvinula pooperační meningitida. V jiné zprávě z University of Nebraska Medical Center bylo 49 pacientů s multiformním glioblastomem léčeno intersticiálním ozářením kobaltem 60 s vysokou dávkou 20 Gy do nádoru s 1 cm okrajem. Pacienti bez předchozí radiační terapie (skupina I) dostali dalších 40 Gy externího ozáření. Devatenáct z těchto pacientů (skupina II) bylo již dříve ozařováno a dostávali pouze intersticiální ozařování. Sonda Cobalt 60 byla zavedena do nádoru pomocí CT skenů a stereotaktického rámu. Tato léčba byla dobře tolerována, jeden pacient měl durální leak a další subdurální hematom. Nevyskytly se žádné případy meningitidy nebo radiační nekrózy. Medián přežití u pacientů skupiny I a skupiny II byl 7 měsíců, respektive 6 měsíců.

Fotonový radiochirurgický systém (PRS) je intraoperační ozařovací zařízení, které je schopné dodat vysoké dávky záření do mozkových nádorů. Tento systém byl nedávno schválen pro klinické použití Food and Drug Administration (FDA).

Fotonový radiochirurgický systém (PRS)

Photon Radiosurgery System (PRS) obsahuje miniaturní, 40 KeV rentgenový zdroj schopný dodat předepsanou dávku záření přímo do cílového objemu. PRS sestává z části ze zdroje rentgenového záření aktivovaného elektronovým paprskem s utěsněnou vakuovou trubicí o délce 10 cm a vnějším průměru 3,2 mm, která je určena pro vložení do těla. Tato vakuová trubice obsahuje na vnitřním povrchu svého hrotu terč elektronového paprsku. Když je generován urychlený elektronový paprsek a vyslán dolů trubicí, aby zasáhl cíl, Bremsstrahlung a čárové rentgenové záření jsou emitovány z konce trubice v téměř izotropním vzoru.

Měření dávkového příkonu ve vodním fantomu určilo, že rentgenový paprsek vychází v podstatě z bodového zdroje s nominálním dávkovým příkonem 150 cGy/min při 10 mm, pro proud paprsku 40 uA a napětí 40 kV. Absolutní dávka se odhaduje na + 10 %. Distribuce dávky ve vodě klesá přibližně jako funkce třetí mocniny vzdálenosti od zdroje energie. Generátor je lehký, pouze 3,45 lb. Dávka záření se nastavuje urychlovacím napětím (v rozmezí 30 až 50 kV), proudem paprsku (v rozmezí 5 až 40 uA) a dobou ošetření (0 až 60 minut) prostřednictvím ovládací konzoly, která váží pouhých 40 liber. Lehkost systému PRS nám umožňuje snadno přenášet zařízení do laboratoře a na operační sál.

Pro použití PRS jako adjuvantní léčby se používají léčebné aplikátory vyrobené z tuhého biokompatibilního plastu (ULTEM 1000) se známými charakteristikami přenosu rentgenového záření. Vnitřek je vyhlouben, aby se umožnilo zavedení PRS rentgenové sondy do epicentra aplikátoru, takže dávka na jeho vnějším povrchu je rovnoměrná. Konce aplikátorů jsou kulovité s průměrem od 1,5 cm do 4 cm. Aplikátory ošetření budou před každým použitím sterilizovány. Aplikátor se zavede do dutiny resekované nádorem, aby dodal předepsanou dávku záření.

Operační a dávkové charakteristiky PRS spojují výhody zevní radiochirurgie s výhodami brachyterapie (implantace radiačních semen). Stejně jako u brachyterapie může být PRS umístěn velmi přesně v cílovém objemu a může zlepšit aplikaci konformní terapie přesným ozařováním cílového objemu s malým nebo žádným rozptylem záření. Vzhledem k velmi rychlému poklesu dávky PRS výrazně snižuje radiační dávku dodávanou zdravým tkáním ve srovnání se zevním zářením a radiochirurgií. Stejně jako radiochirurgie má však PRS velmi vysoký dávkový příkon a může dodávat vysoké dávky záření do cílového objemu. Další výraznou výhodou systému PRS je schopnost významně snížit dávku záření na normální struktury v mozku sousedící s nádorem. Všechny v současnosti dostupné techniky radiační léčby dodávají 10-50 % předepsané dávky do normálního mozku. Intraoperační ozáření pomocí PRS kvůli jeho přímé aplikaci do nádoru nebo nádorového lůžka omezuje dávku na normální tkáň. Tento přístup by mohl vést k významnému snížení radiací vyvolaných komplikací v životně důležitých strukturách, jako je optická dráha, mozkový kmen a mozkové krevní cévy. Další výhodou PRS je, že na rozdíl od jiných typů terapie, PRS nevyžaduje použití místnosti chráněné proti záření. Abychom to shrnuli, výhody intersticiální/povrchové aplikace záření pomocí PRS jsou:

1. Přímý přístup k chirurgickému lůžku nádoru
2. Přesné dodání vysoké jednotlivé dávky záření do nádoru
3. Špičková ochrana přilehlého mozku, hlavových nervů nebo jiných kritických struktur pomocí intraoperačního stínění nebo intraoperativního přemístění těchto orgánů
4. Vynikající radiobiologická účinnost (RBE) nízkoenergetického rentgenového záření
5. Nehomogenita dávky nádoru podobná brachyterapii a radiochirurgii gama nožem, přičemž centrum nádoru dostává vyšší dávku než periferní oblast, která sousedí s normálními strukturami.

Výsledky studií provedených s PRS u mozkových nádorů prokázaly, že je schopen dodat smrtelnou dávku záření při jediné aplikaci na intrakraniální nádory s minimálními vedlejšími účinky. Používá se k léčbě primárních a metastatických nádorů mozku. Ve zprávě z Massachusetts General Hospital bylo 14 dospělých s primárními a metastatickými mozkovými nádory < 3,5 cm v největším průměru léčeno jedinou frakcí ozáření pomocí PRS. Průměr léčeného nádoru se pohyboval v rozmezí 10 mm - 35 mm (průměr 21 mm) a předepsaná dávka okraje nádoru se pohybovala v rozmezí 10-20 Gy (průměrně 12,5 Gy). Průměrná doba ošetření byla 23 minut (rozmezí 7-45 minut). Lokální kontrola byla získána u 10 ze 13 pacientů se sledováním 1,5 - 36 měsíců (průměr 12 měsíců). Všichni pacienti zákrok dobře snášeli a většina pacientů byla den po ošetření propuštěna domů. Po ozáření nebyly zaznamenány žádné nové neurologické deficity. Tato studie se zaměřuje na stanovení maximální tolerované dávky ozáření pomocí PRS u recidivujících dětských mozkových nádorů.

Výběr dávky

Radiační dávka dodávaná PRS a radiochirurgií je podobná s ohledem na dávkový příkon a celkovou dávku. Skupina RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) provedla studii s eskalací dávek za účelem posouzení maximální tolerované dávky radiochirurgie u dospělých s dříve ozářenými mozkovými nádory a mozkovými metastázami. Na základě akutní a pozdní toxicity byly maximální tolerované radiochirurgické dávky 24 Gy, 18 Gy a 15 Gy pro nádory < 20 mm, 21-30 mm a 31-40 mm.

V této studii jsme zamýšleli provést podobnou studii s eskalací dávky s dávkami v rozmezí 10-19 Gy, 10-16 Gy a 10-14 Gy pro nádory < 20 mm, 21-25 mm a 26-40 mm, v daném pořadí. Tyto dávky jsou nižší než stanovené maximální tolerované dávky pro reiradiaci mozku u dospělých s radiochirurgií. Tyto dávky jsou také nižší než dávky 20-40 Gy používané pro intraoperační ozařování dospělých mozkových nádorů elektrony a zdroji kobaltu 60.

Byla provedena průběžná analýza pacientů zařazených do studie. Na základě výskytu komplikací souvisejících s léčbou u JEDNÉHO pacienta, který vyžadoval 2 aplikátory a u dalšího pacienta, u kterého byla předepsána dávka do hloubky 5 mm, byl protokol upraven následovně:

1. Žádný pacient nebude mít léčbu PRS pomocí více než jednoho aplikátoru
2. Hloubka předepsané dávky by neměla přesáhnout 2 mm
3. Pacienti, kteří podstoupili předchozí RT, a ti, kteří nedostali předchozí RT, by byli klasifikováni do skupiny A a skupiny B, v tomto pořadí.
4. Úrovně dávek pro tyto dvě skupiny budou takové, jaké jsou uvedeny v tabulce v části 8.0. Eskalace dávky pro jiné než mozkové kmeny (10-19 Gy) zůstává stejná, ale eskalace dávky již nebude stratifikována podle velikosti nádoru. Úrovně dávek pro místa sousedící s mozkovým kmenem a/nebo hlavovými nervy (10-14 Gy) také zůstávají stejné. V každé dávkové hladině budou muset být nashromážděni minimálně 3 pacienti a pouze pokud nejsou pozorovány žádné komplikace, začne načítání na další dávkové hladině.

Eskalace dávky bude založena na výskytu akutní toxicity CNS definované kritérii RTOG. Za nepřijatelnou toxicitu bude považována ireverzibilní toxicita 3. stupně (závažná), jakákoli toxicita 4. stupně (život ohrožující) nebo 5. stupně (fatální) toxicita RTOG CNS vyskytující se do 3 měsíců po opětovném ozáření. Pokud se u žádného pacienta nerozvinula nepřijatelná toxicita pro CNS, jak je definováno níže, dávka pro tuto velikost nádoru byla poté eskalována.

Mozkový kmen je velmi důležitou součástí mozku, která řídí většinu tělesných funkcí, jako je krevní tlak, dýchání atd. V této studii jsme přijali jemnější schéma eskalace dávky pro nádory v mozkovém kmeni a kolem něj. Tři dávky, které mají být studovány pro nádory v této lokalizaci, jsou 10 Gy, 12 Gy a 14 Gy. Tyto dávky budou podávány nezávisle na velikosti nádoru.