Badanie fazy I/II systemu radiochirurgii fotonowej

Guzy ośrodkowego układu nerwowego stanowią około 20% wszystkich nowotworów wieku dziecięcego. Metody leczenia stosowane w pierwotnym leczeniu guzów mózgu to chirurgia, radioterapia i chemioterapia. W ostatnich latach dokonał się znaczny postęp w każdym z tych podejść terapeutycznych. Pomimo tych postępów miejscowa wznowa guza nadal jest ważną przyczyną niepowodzeń leczenia tych dzieci. Częstość miejscowych nawrotów guza różni się w zależności od rodzaju guza pierwotnego, techniki leczenia i stopnia zaawansowania nowotworu w początkowej prezentacji. Po leczeniu konwencjonalnym częstość miejscowych nawrotów guza waha się od 10% do 40% w guzach takich jak rdzeniak, czaszkogardlak, wyściółczak i glejaki o niskim stopniu złośliwości. Jednak w agresywnych nowotworach, takich jak glejak wielopostaciowy, odsetek nawrotów guza, pomimo najlepszych współczesnych metod leczenia, utrzymuje się na poziomie 80-100%.

Radioterapia zawsze odgrywała kluczową rolę w leczeniu guzów mózgu dorosłych i dzieci. Istnieje duże zainteresowanie leczeniem guzów mózgu za pomocą radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) przy użyciu noża Gamma lub akceleratora liniowego i radioterapii stereotaktycznej (SRT). Celem leczenia stereotaktycznego jest dostarczenie dużej dawki promieniowania z dużą precyzją geometryczną do dyskretnego guza zlokalizowanego w mózgu. Osiąga się to za pomocą sztywnych ram unieruchamiających czaszki oraz informacji z tomografii komputerowej / rezonansu magnetycznego do planowania leczenia i celowania w nowotwór. Obecnie dostępnych jest kilka opcji terapeutycznych dla dzieci z nawracającymi guzami mózgu. Powtórne napromienianie stosowano w przypadku nawracających glejaków, rdzeniaków i wyściółczaków za pomocą radiochirurgii stereotaktycznej, promieniowania stereotaktycznego i brachyterapii. Po ponownym napromieniowaniu uzyskano wskaźniki kontroli guza na poziomie 50-70%. Dawki stosowane w radiochirurgii u dzieci z guzami nawrotowymi popromiennymi wahały się od 10 do 24 Gy. Powtórna radioterapia była ogólnie dobrze tolerowana, a powikłania ponownego leczenia, takie jak przejściowy obrzęk, neuropatia czaszki lub martwica popromienna, obserwowano u 10-15% dzieci. Wyniki chemioterapii wysokodawkowej i przeszczepu szpiku kostnego/komórek macierzystych u dzieci z nawracającymi glejakami złośliwymi, rdzeniakiem i wyściółczakiem są rozczarowujące ze względu na znaczną zachorowalność i śmiertelność. Promieniowanie śródoperacyjne stosowano również w leczeniu pierwotnych i nawracających guzów mózgu. W doniesieniu z Japonii 17 pacjentów, w tym dwoje dzieci, z nawracającymi popromiennymi guzami mózgu leczono śródoperacyjnym napromienianiem w dawkach 20 - 40 Gy. Promieniowanie śródoperacyjne dostarczano za pomocą specjalnych aplikatorów i wiązek elektronów. Promieniowanie stosowano po resekcji guza w dawce 23 - 40 Gy na głębokość 0,5-1,5 cm. Mediana przeżycia pacjentów z glejakami złośliwymi i innymi nowotworami (wyściółczak, skąpodrzewiak) wynosiła odpowiednio 12 miesięcy i 51 miesięcy. Dwoje dzieci z wyściółczakiem zostało wyleczonych i obecnie żyje w wieku 134 i 88 miesięcy po śródoperacyjnej radioterapii. U trzech pacjentów rozwinęła się objawowa martwica mózgu, u dwóch z nich objawy zostały złagodzone podczas zabiegu chirurgicznego, a jeden pacjent zmarł. U trzech pacjentów rozwinęło się również pooperacyjne zapalenie opon mózgowych. W innym raporcie z University of Nebraska Medical Center 49 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym leczono śródmiąższowym napromieniowaniem wysokimi dawkami kobaltu 60 w dawce 20 Gy na guz z marginesem 1 cm. Pacjenci bez wcześniejszej radioterapii (grupa I) otrzymali dodatkowo 40 Gy napromieniania zewnętrznego. Dziewiętnastu z tych pacjentów (grupa II) było wcześniej napromienianych i otrzymali tylko napromieniowanie śródmiąższowe. Sonda Cobalt 60 została wprowadzona do guza za pomocą tomografii komputerowej i ramy stereotaktycznej. To leczenie było dobrze tolerowane, jeden pacjent miał przeciek opony twardej, a inny krwiak podtwardówkowy. Nie było przypadków zapalenia opon mózgowych ani martwicy popromiennej. Mediana przeżycia pacjentów z grupy I i grupy II wynosiła odpowiednio 7 i 6 miesięcy.

System radiochirurgii fotonowej (PRS) jest urządzeniem do napromieniania śródoperacyjnego, które jest w stanie dostarczyć wysokie dawki promieniowania do guzów mózgu. System ten został niedawno zatwierdzony do użytku klinicznego przez Food and Drug Administration (FDA).

System Radiochirurgii Fotonowej (PRS)

Photon Radiosurgery System (PRS) zawiera miniaturowe źródło promieniowania rentgenowskiego o mocy 40 keV, zdolne do dostarczania przepisanej dawki promieniowania bezpośrednio do docelowej objętości. PRS składa się częściowo ze źródła promieniowania rentgenowskiego aktywowanego wiązką elektronów z zamkniętą rurą próżniową o długości 10 cm i średnicy zewnętrznej 3,2 mm, przeznaczoną do wprowadzenia do ciała. Ta rura próżniowa zawiera cel wiązki elektronów na wewnętrznej powierzchni jej końcówki. Kiedy wiązka przyspieszonych elektronów jest generowana i wysyłana w dół rury, aby trafić w cel, promienie rentgenowskie Bremsstrahlung i liniowe są emitowane z końcówki rury w prawie izotropowym wzorze.

Pomiary mocy dawki w fantomie wodnym wykazały, że wiązka promieniowania rentgenowskiego zasadniczo pochodzi ze źródła punktowego z nominalną mocą dawki 150 cGy/min w odległości 10 mm, dla prądu wiązki 40 uA i napięcia 40kV. Dawkę bezwzględną szacuje się na +10%. Dystrybucja dawki w wodzie spada w przybliżeniu jako funkcja trzeciej potęgi odległości od źródła energii. Generator jest lekki, waży tylko 3,45 funta. Dawka promieniowania jest regulowana poprzez napięcie przyspieszające (w zakresie od 30 do 50 kV), prąd wiązki (w zakresie od 5 do 40 uA) i czas zabiegu (0-60 minut) za pomocą konsoli sterującej, która waży zaledwie 40 funtów. Lekkość systemu PRS pozwala na łatwe przenoszenie urządzenia do laboratorium i sali operacyjnej.

Do stosowania PRS jako leczenia wspomagającego stosuje się aplikatory zabiegowe wykonane ze sztywnego, biokompatybilnego tworzywa sztucznego (ULTEM 1000) o znanej charakterystyce transmisji promieniowania rentgenowskiego. Wnętrze jest wydrążone, aby umożliwić wprowadzenie sondy rentgenowskiej PRS do epicentrum aplikatora, tak aby dawka na jego zewnętrznej powierzchni była jednolita. Końcówka aplikatorów jest kulista o średnicy od 1,5 cm do 4 cm. Aplikatory do zabiegów będą sterylizowane przed każdym użyciem. Aplikator jest wprowadzany do jamy po resekcji guza w celu dostarczenia przepisanej dawki promieniowania.

Charakterystyka działania i dawki PRS łączy zalety radiochirurgii wiązką zewnętrzną z brachyterapią (wszczepianie nasion promieniowania). Podobnie jak w przypadku brachyterapii, PRS można bardzo precyzyjnie zlokalizować w objętości docelowej i może poprawić dostarczanie terapii konformalnej poprzez precyzyjne napromieniowanie objętości docelowej, z niewielkim rozproszeniem promieniowania lub bez niego. Ze względu na bardzo szybki spadek dawki, PRS znacznie zmniejsza dawkę promieniowania dostarczaną do zdrowych tkanek w porównaniu z promieniowaniem wiązką zewnętrzną i radiochirurgią. Jednak podobnie jak radiochirurgia, PRS ma bardzo wysoką moc dawkowania i może dostarczać wysokie dawki promieniowania do docelowej objętości. Inną wyraźną zaletą systemu PRS jest możliwość znacznego zmniejszenia dawki promieniowania na prawidłowe struktury mózgu sąsiadujące z guzem. Wszystkie dostępne obecnie techniki radioterapii dostarczają 10-50% przepisanej dawki do normalnego mózgu. Napromienianie śródoperacyjne PRS z uwagi na bezpośrednie zastosowanie do guza lub loży po guzie ogranicza dawkę do zdrowej tkanki. Takie podejście może doprowadzić do znacznego zmniejszenia powikłań wywołanych promieniowaniem w ważnych dla życia strukturach, takich jak droga wzrokowa, pień mózgu i mózgowe naczynia krwionośne. Kolejną zaletą PRS jest to, że w przeciwieństwie do innych typów terapii, PRS nie wymaga korzystania z pomieszczenia osłoniętego przed promieniowaniem. Podsumowując, zalety śródmiąższowej/powierzchniowej aplikacji promieniowania przy użyciu PRS to:

1. Bezpośredni dostęp do loża operacyjnego guza
2. Dokładne podanie wysokiej pojedynczej dawki promieniowania do guza
3. Doskonała ochrona sąsiedniego mózgu, nerwów czaszkowych lub innych krytycznych struktur dzięki zastosowaniu śródoperacyjnej osłony lub śródoperacyjnego przemieszczenia tych narządów
4. Doskonała skuteczność radiobiologiczna (RBE) niskoenergetycznych promieni rentgenowskich
5. Niejednorodność dawki guza podobna do brachyterapii i radiochirurgii nożem gamma, przy czym środek guza otrzymuje wyższą dawkę niż obszar obwodowy, który sąsiaduje z normalnymi strukturami.

Wyniki badań przeprowadzonych za pomocą PRS w guzach mózgu wykazały, że jest w stanie dostarczyć śmiertelną dawkę promieniowania w jednym zastosowaniu do guzów wewnątrzczaszkowych przy minimalnych skutkach ubocznych. Stosowano go w leczeniu pierwotnych i przerzutowych guzów mózgu. W raporcie z Massachusetts General Hospital, 14 osób dorosłych z pierwotnymi i przerzutowymi guzami mózgu o średnicy < 3,5 cm było leczonych pojedynczą frakcją napromieniania przy użyciu PRS. Średnica leczonego guza mieściła się w zakresie od 10 mm do 35 mm (średnia 21 mm), a przepisana dawka na brzeg guza wynosiła od 10 do 20 Gy (średnio 12,5 Gy). Średni czas leczenia wynosił 23 minuty (zakres 7-45 minut). Miejscową kontrolę uzyskano u 10 z 13 pacjentów z okresem obserwacji od 1,5 do 36 miesięcy (średnio 12 miesięcy). Wszyscy chorzy dobrze znosili zabieg i większość pacjentów została wypisana do domu następnego dnia po zabiegu. Po napromienianiu nie stwierdzono nowych ubytków neurologicznych. Niniejsze badanie ma na celu określenie maksymalnej tolerowanej dawki napromieniania metodą PRS w nawrotowych guzach mózgu u dzieci.

Wybór dawki

Dawka promieniowania dostarczana przez PRS i radiochirurgię jest podobna pod względem mocy dawki i dawki całkowitej. Grupa RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) przeprowadziła badanie eskalacji dawki w celu oceny maksymalnej tolerowanej dawki radiochirurgicznej u dorosłych z wcześniej napromieniowanymi guzami mózgu i przerzutami do mózgu. Biorąc pod uwagę toksyczność ostrą i późną, maksymalne tolerowane dawki radiochirurgiczne wynosiły odpowiednio 24 Gy, 18 Gy i 15 Gy dla guzów < 20 mm, 21-30 mm i 31-40 mm.

W tym badaniu zamierzaliśmy przeprowadzić podobne badanie zwiększania dawki z dawkami w zakresie od 10-19 Gy, 10-16 Gy i 10-14 Gy odpowiednio dla guzów <20 mm, 21-25 mm i 26-40 mm. Dawki te są niższe od ustalonych maksymalnych tolerowanych dawek do ponownego napromieniania mózgu u dorosłych po radiochirurgii. Dawki te są również niższe niż dawki 20-40 Gy stosowane do śródoperacyjnego napromieniania dorosłych guzów mózgu elektronami i źródłami kobaltu 60.

Przeprowadzono tymczasową analizę pacjentów włączonych do badania. W związku z wystąpieniem powikłań związanych z leczeniem u JEDNEGO pacjenta, który wymagał 2 aplikatorów oraz u innego pacjenta, któremu przepisano dawkę na głębokość 5 mm, zmodyfikowano protokół w następujący sposób:

1. Żaden pacjent nie będzie poddany zabiegowi PRS przy użyciu więcej niż jednego aplikatora
2. Głębokość przepisanej dawki nie powinna przekraczać 2 mm
3. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej RT i ci, którzy nie otrzymali wcześniejszej RT, zostaliby sklasyfikowani odpowiednio do grupy A i grupy B.
4. Poziomy dawek dla tych dwóch grup byłyby takie, jak pokazano w tabeli w punkcie 8.0. Eskalacja dawki dla guzów innych niż pnia mózgu (10-19 Gy) pozostaje taka sama, ale eskalacja dawki nie będzie już rozwarstwiona według wielkości guza. Poziomy dawek dla miejsc przylegających do pnia mózgu i/lub nerwów czaszkowych (10-14 Gy) również pozostają takie same. Co najmniej 3 pacjentów będzie musiało zostać zgromadzonych na każdym poziomie dawki i tylko wtedy, gdy nie zostaną zaobserwowane żadne komplikacje, rozpocznie się naliczanie przy następnym poziomie dawki.

Zwiększenie dawki będzie oparte na częstości występowania ostrej toksyczności OUN określonej przez kryteria RTOG. Za niedopuszczalną toksyczność uważa się nieodwracalną toksyczność ośrodkowego układu nerwowego stopnia 3. (ciężka), jakąkolwiek toksyczność stopnia 4. (zagrażająca życiu) lub 5. (zakończona zgonem) RTOG w zakresie OUN, która wystąpiła w ciągu 3 miesięcy od ponownego napromieniania. Jeśli u żadnego pacjenta nie rozwinęła się niedopuszczalna toksyczność OUN, jak zdefiniowano poniżej, wówczas zwiększano dawkę dla guza o takim rozmiarze.

Pień mózgu jest bardzo ważną częścią mózgu, która kontroluje większość funkcji organizmu, takich jak ciśnienie krwi, oddychanie itp. W tym badaniu przyjęliśmy łagodniejszy schemat zwiększania dawki dla guzów w pniu mózgu i wokół niego. Trzy dawki, które należy zbadać pod kątem guzów w tej lokalizacji, to 10 Gy, 12 Gy i 14 Gy. Dawki te będą podawane niezależnie od wielkości guza.