En fase I/II undersøgelse af fotonradiokirurgisystemet

Tumorer i centralnervesystemet tegner sig for cirka 20 % af alle neoplasmer i barndommen. De behandlingsmodaliteter, der anvendes i den primære behandling af hjernetumorer, er kirurgi, strålebehandling og kemoterapi. I de senere år er der sket betydelige fremskridt inden for hver af disse terapeutiske tilgange. På trods af disse fremskridt er lokal tumortilbagefald fortsat en vigtig årsag til behandlingssvigt hos disse børn. Den lokale tumortilbagefaldsrate varierer afhængigt af den primære tumortype, behandlingsteknik og tumorstadiet ved den første præsentation. Efter konventionel behandling varierer den lokale tumorgentagelsesrate fra 10 % - 40 % i tumorer som medulloblastom, kraniopharyngiom, ependymom og lavgradige gliomer. Men i aggressive tumorer som glioblastoma multiforme forbliver tumortilbagefaldsraten på trods af de bedste moderne behandlinger på 80-100%.

Strålebehandling har altid spillet en nøglerolle i behandlingen af ​​voksne og pædiatriske hjernetumorer. Der har været betydelig interesse for behandling af hjernetumorer ved hjælp af stereotaktisk strålekirurgi (SRS) ved hjælp af gammakniven eller lineær accelerator og stereotaktisk strålebehandling (SRT). Målet med stereotaktisk behandling er at levere en høj dosis stråling med høj geometrisk præcision til en diskret tumor placeret i hjernen. Dette opnås ved brug af stive immobiliseringskranierammer og CT/MR-information til behandlingsplanlægning og tumormålretning. I øjeblikket er der flere terapeutiske muligheder tilgængelige for børn med tilbagevendende hjernetumorer. Genbestråling er blevet anvendt ved tilbagevendende gliomer, medulloblastomer og ependymomer med stereotaktisk radiokirurgi stereotaktisk stråling og brachyterapi. Efter genbestråling er der opnået tumorkontrolrater på 50-70 %. De strålekirurgiske doser, der anvendes til børn med tilbagevendende strålingssvulster, har varieret fra 10-24 Gy. Genbestrålingen er generelt blevet tolereret godt med genbehandlingskomplikationer som forbigående ødem, kraniel neuropati eller strålingsnekrose observeret hos 10-15 % af børnene. Resultaterne med højdosis kemoterapi og knoglemarvs-/stamcelletransplantation hos børn med tilbagevendende maligne gliomer, medulloblastom og ependymom har været skuffende med betydelig morbiditet og dødelighed. Intraoperativ stråling er også blevet brugt til behandling af primære og tilbagevendende hjernetumorer. I en rapport fra Japan blev 17 patienter, inklusive to børn med strålings-tilbagevendende maligne hjernetumorer, behandlet med intraoperativ stråling til doser på 20 - 40 Gy. Intraoperativ stråling blev leveret ved hjælp af specielle applikatorer og elektronstråler. Strålingen blev afgivet efter tumorresektion, og doser på 23 - 40 Gy blev afgivet til dybder på 0,5-1,5 cm. Medianoverlevelsen for patienter med maligne gliomer og andre tumorer (ependymom, oligodendrogliom) var henholdsvis 12 måneder og 51 måneder. De to børn med ependymom blev helbredt og er i øjeblikket i live ved 134 og 88 måneder efter intraoperativ stråling. Tre patienter udviklede symptomatisk hjernenekrose, to af dem fik lindring af symptomer ved operation, og en patient døde. Tre patienter udviklede også postoperativ meningitis. I en anden rapport fra University of Nebraska Medical Center blev 49 patienter med glioblastoma multiforme behandlet med interstitiel Cobalt 60 højdosisbestråling til en dosis på 20 Gy til tumoren med en 1 cm margin. Patienterne uden tidligere strålebehandling (Gruppe I) modtog yderligere 40 Gy ekstern bestråling. Nitten af ​​disse patienter (Gruppe II) var tidligere blevet bestrålet, og de modtog kun interstitiel bestråling. Cobalt 60-sonden blev ført ind i tumoren ved hjælp af CT-scanninger og en stereotaktisk ramme. Denne behandling blev godt tolereret, en patient havde en dural lækage og en anden havde et subduralt hæmatom. Der var ingen tilfælde af meningitis eller strålingsnekrose. Medianoverlevelsen for gruppe I- og gruppe II-patienter var henholdsvis 7 måneder og 6 måneder.

Photon radiosurgery system (PRS) er en intraoperativ bestrålingsanordning, der er i stand til at levere høje strålingsdoser til hjernetumorer. Dette system er for nylig blevet godkendt til klinisk brug af Food and Drug Administration (FDA).

Photon Radiosurgery System (PRS)

Photon Radiosurgery System (PRS) inkorporerer en miniature, 40 KeV røntgenkilde, der er i stand til at levere en ordineret stråledosis direkte til et målvolumen. PRS består delvist af en elektronstråleaktiveret røntgenkilde med et forseglet vakuumrør, der er 10 cm langt og 3,2 mm i ydre diameter, der er designet til indføring i kroppen. Dette vakuumrør inkorporerer et elektronstrålemål på indersiden af ​​dets spids. Når en accelereret elektronstråle genereres og sendes ned i røret for at ramme målet, udsendes Bremsstrahlung og linje røntgenstråler fra spidsen af ​​røret i et næsten isotropt mønster.

Målinger af dosishastighed i et vandfantom har fastslået, at røntgenstrålen i det væsentlige udgår fra en punktkilde med en nominel dosishastighed på 150 cGy/min ved 10 mm for en strålestrøm på 40 uA og en spænding på 40 kV. Den absolutte dosis er estimeret til at være + 10 %. Dosisfordelingen i vand falder omtrent som funktion af tredje potens af afstanden fra strømkilden. Generatoren er let vejet, kun 3,45 lbs. Stråledosis justeres ved accelererende spænding (spænder fra 30 til 50kV), strålestrøm (spænder fra 5 til 40 uA) og behandlingstid (0-60 minutter) gennem kontrolkonsollen, der kun vejer 40lbs. PRS-systemets lette vægt gør det nemt for os at bære enheden til laboratoriet og operationsstuen.

Til brug af PRS som en adjuverende behandling anvendes behandlingsapplikatorer fremstillet af en stiv biokompatibel plast (ULTEM 1000) med kendte røntgentransmissionskarakteristika. Indersiden er udhulet for at tillade indføring af PRS-røntgensonden til applikatorens epicenter, så dosen på dens ydre overflade er ensartet. Enden af ​​applikatorerne er sfærisk med dens diameter i området fra 1,5 cm til 4 cm. Behandlingsapplikatorer vil blive steriliseret før hver brug. Applikatoren indsættes i det tumor-resekserede hulrum for at afgive den foreskrevne dosis af stråling.

PRS'ens funktion og dosisegenskaber kombinerer fordelene ved ekstern strålekirurgi med fordelene ved brachyterapi (implantation af strålingsfrø). Som med brachyterapi kan PRS placeres meget præcist inden for målvolumenet og kan forbedre leveringen af ​​konform terapi ved at bestråle målvolumenet præcist med ringe eller ingen spredning af stråling. På grund af dets meget hurtige dosisfald reducerer PRS den strålingsdosis, der leveres til sundt væv, markant sammenlignet med ekstern strålestråling og radiokirurgi. Ligesom radiokirurgi har PRS dog en meget høj dosishastighed og kan levere høje stråledoser til målvolumenet. En anden tydelig fordel ved PRS-systemet er evnen til signifikant at reducere strålingsdosis til de normale strukturer i hjernen, der støder op til tumoren. Alle de strålebehandlingsteknikker, der i øjeblikket er tilgængelige, leverer 10-50% af den foreskrevne dosis til den normale hjerne. Intraoperativ bestråling ved hjælp af PRS på grund af dens direkte påføring i tumoren eller tumorlejet begrænser dosis til det normale væv. Denne tilgang kan resultere i et signifikant fald i strålingsinducerede komplikationer i vitale strukturer såsom den optiske vej, hjernestammen og cerebrale blodkar. En anden fordel ved PRS er, at i modsætning til andre typer terapi, kræver PRS ikke brug af et stråleafskærmet rum. For at opsummere er fordelene ved den interstitielle/overfladepåføring af stråling ved hjælp af PRS:

1. Direkte adgang til tumorens kirurgiske leje
2. Nøjagtig levering af en høj enkelt dosis stråling til tumoren
3. Overlegen beskyttelse af tilstødende hjerne, kranienerver eller andre kritiske strukturer ved brug af intraoperativ afskærmning eller intraoperativ forskydning af disse organer
4. Overlegen radiobiologisk effektivitet (RBE) af lavenergi røntgenstråler
5. Tumordosisinhomogenitet svarende til brachyterapi og radiokirurgi med gammakniv, hvor midten af ​​tumoren modtager en højere dosis end den perifere region, der støder op til normale strukturer.

Resultater af undersøgelser udført med PRS i hjernetumorer har vist, at den er i stand til at afgive en dødelig dosis stråling i en enkelt applikation til intrakranielle tumorer med minimale bivirkninger. Det er blevet brugt til at behandle primære og metastatiske hjernetumorer. I en rapport fra Massachusetts General Hospital blev 14 voksne med primære og metastatiske hjernetumorer < 3,5 cm i største diameter behandlet med en enkelt fraktion af bestråling ved hjælp af PRS. Den behandlede tumordiameter varierede fra 10 mm - 35 mm (gennemsnitlig 21 mm), og den foreskrevne dosis for tumorkanten varierede fra 10-20 Gy (gennemsnitlig 12,5 Gy). Den gennemsnitlige behandlingstid var 23 minutter (interval, 7-45 minutter). Lokal kontrol blev opnået hos 10 af de 13 patienter med en opfølgning på 1,5 - 36 måneder (gennemsnitlig 12 måneder). Alle patienter tolererede proceduren godt, og de fleste patienter blev udskrevet til hjemmet dagen efter behandlingen. Der blev ikke observeret nye neurologiske mangler efter bestråling. Denne undersøgelse sigter mod at bestemme den maksimalt tolererede dosis af bestråling ved hjælp af PRS i tilbagevendende pædiatriske hjernetumorer.

Dosisvalg

Stråledosis leveret af PRS og radiokirurgi er ens med hensyn til dosishastighed og total dosis. RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) har udført et dosiseskaleringsstudie for at vurdere den maksimalt tolererede dosis af radiokirurgi hos voksne med tidligere bestrålede hjernetumorer og hjernemetastaser. Baseret på akut og sen toksicitet var de maksimalt tolererede radiokirurgiske doser henholdsvis 24 Gy, 18 Gy og 15 Gy for tumorer < 20 mm, 21-30 mm og 31-40 mm.

I denne undersøgelse havde vi til hensigt at udføre et lignende dosisoptrapningsstudie med doser fra henholdsvis 10-19 Gy, 10-16 Gy og 10-14 Gy for tumorer < 20 mm, 21-25 mm og 26-40 mm. Disse doser er lavere end de fastsatte maksimalt tolererede doser til hjernebestråling hos voksne med strålekirurgi. Disse doser er også lavere end de 20-40 Gy doser, der anvendes til intraoperativ bestråling af voksne hjernetumorer med elektroner og Cobalt 60 kilder.

En foreløbig analyse af patienter, der deltog i undersøgelsen, blev udført. Baseret på forekomsten af ​​behandlingsrelaterede komplikationer hos EN patient, der krævede 2 applikatorer, og hos en anden patient, hvor dosis blev ordineret til 5 mm dybde, er protokollen blevet ændret som følger:

1. Ingen patient vil have PRS-behandling med mere end én applikator
2. Dybden af ​​den foreskrevne dosis bør ikke overstige 2 mm
3. Patienter, der har modtaget tidligere RT, og dem, der ikke har modtaget tidligere RT, vil blive klassificeret i henholdsvis gruppe A og gruppe B.
4. Dosisniveauerne vil for disse to grupper være som vist i tabellen i afsnit 8.0. Dosiseskaleringen for ikke-hjernestamme (10-19 Gy) forbliver den samme, men dosiseskalering vil ikke længere blive stratificeret efter tumorstørrelse. Dosisniveauerne for steder, der støder op til hjernestammen og/eller kranienerverne (10-14 Gy) forbliver også de samme. Der skal akkumuleres mindst 3 patienter i hvert dosisniveau, og kun hvis der ikke er observeret komplikationer, vil ophobning ved næste dosisniveau begynde.

Dosiseskalering vil være baseret på forekomsten af ​​akut CNS-toksicitet defineret af RTOG-kriterier. Uacceptabel toksicitet vil blive betragtet som irreversibel grad 3 (alvorlig), enhver grad 4 (livstruende) eller grad 5 (dødelig) RTOG CNS-toksicitet, der forekommer inden for 3 måneder efter genbestråling. Hvis ingen patient udviklede en uacceptabel CNS-toksicitet som defineret nedenfor, blev dosis for denne tumorstørrelse derefter eskaleret.

Hjernestammen er en meget vigtig del af hjernen, der styrer de fleste kropsfunktioner som blodtryk, respiration osv. I denne undersøgelse har vi vedtaget et mere skånsomt dosisoptrapningsskema for tumorer i og omkring hjernestammen. De tre doser, der skal undersøges for tumorer på dette sted, er 10 Gy, 12 Gy og 14 Gy. Disse doser vil blive leveret uafhængigt af tumorstørrelse.