Eine Phase-I/II-Studie des Photon-Radiochirurgie-Systems

Tumore des Zentralnervensystems machen etwa 20 % aller Neoplasmen im Kindesalter aus. Die Behandlungsmodalitäten, die bei der primären Behandlung von Hirntumoren verwendet werden, sind Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Bei jedem dieser Therapieansätze wurden in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte erzielt. Trotz dieser Fortschritte ist das lokale Tumorrezidiv weiterhin ein wichtiger Grund für das Therapieversagen bei diesen Kindern. Die lokale Tumorrezidivrate variiert je nach Primärtumortyp, Behandlungstechnik und Tumorstadium bei Erstvorstellung. Nach konventioneller Behandlung liegt die lokale Tumorrezidivrate bei Tumoren wie Medulloblastom, Kraniopharyngeom, Ependymom und niedriggradigen Gliomen zwischen 10 % und 40 % . Bei aggressiven Tumoren wie Glioblastoma multiforme bleibt die Tumorrezidivrate trotz der besten modernen Behandlungen jedoch bei 80-100%.

Die Strahlentherapie hat schon immer eine Schlüsselrolle bei der Behandlung von Hirntumoren bei Erwachsenen und Kindern gespielt. Es besteht ein beträchtliches Interesse an der Behandlung von Hirntumoren mit stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) unter Verwendung des Gammamessers oder Linearbeschleunigers und stereotaktischer Strahlentherapie (SRT). Das Ziel der stereotaktischen Behandlung besteht darin, eine hohe Strahlungsdosis mit hoher geometrischer Präzision an einen diskreten Tumor im Gehirn abzugeben. Dies wird durch die Verwendung von starren Immobilisierungs-Schädelrahmen und CT-/MRT-Informationen für die Behandlungsplanung und das Tumor-Targeting erreicht. Für Kinder mit rezidivierenden Hirntumoren stehen derzeit mehrere therapeutische Optionen zur Verfügung. Die erneute Bestrahlung wurde bei rezidivierenden Gliomen, Medulloblastomen und Ependymomen mit stereotaktischer Radiochirurgie, stereotaktischer Bestrahlung und Brachytherapie eingesetzt. Nach erneuter Bestrahlung wurden Tumorkontrollraten von 50–70 % erzielt. Die radiochirurgischen Dosen, die bei Kindern mit strahlenrezidivierenden Tumoren verwendet wurden, lagen im Bereich von 10–24 Gy. Die erneute Bestrahlung wurde im Allgemeinen gut vertragen, wobei bei 10-15 % der Kinder Nachbehandlungskomplikationen wie vorübergehende Ödeme, kraniale Neuropathie oder Bestrahlungsnekrose beobachtet wurden. Die Ergebnisse mit Hochdosis-Chemotherapie und Knochenmark-/Stammzelltransplantation bei Kindern mit rezidivierenden malignen Gliomen, Medulloblastomen und Ependymomen waren enttäuschend mit erheblicher Morbidität und Mortalität. Die intraoperative Bestrahlung wurde auch zur Behandlung von primären und rezidivierenden Gehirntumoren verwendet. In einem Bericht aus Japan wurden 17 Patienten, darunter zwei Kinder mit strahlenrezidivierenden bösartigen Hirntumoren, intraoperativ mit Strahlendosen von 20 - 40 Gy behandelt. Die intraoperative Bestrahlung erfolgte mit speziellen Applikatoren und Elektronenstrahlen. Die Strahlung wurde nach der Tumorresektion abgegeben und Dosen von 23–40 Gy wurden in Tiefen von 0,5–1,5 cm abgegeben. Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit bösartigen Gliomen und anderen Tumoren (Ependymom, Oligodendrogliom) betrug 12 Monate bzw. 51 Monate. Die beiden Kinder mit Ependymom wurden geheilt und leben derzeit 134 und 88 Monate nach der intraoperativen Bestrahlung. Drei Patienten entwickelten eine symptomatische Hirnnekrose, zwei von ihnen linderten die Symptome durch eine Operation und ein Patient starb. Drei Patienten entwickelten auch eine postoperative Meningitis. In einem anderen Bericht des University of Nebraska Medical Center wurden 49 Patienten mit Glioblastoma multiforme mit interstitieller Kobalt-60-Hochdosisbestrahlung mit einer Dosis von 20 Gy auf den Tumor mit einem Rand von 1 cm behandelt. Die Patienten ohne vorherige Strahlentherapie (Gruppe I) erhielten eine zusätzliche externe Bestrahlung von 40 Gy. Neunzehn dieser Patienten (Gruppe II) waren zuvor bestrahlt worden und erhielten nur interstitielle Bestrahlung. Die Kobalt-60-Sonde wurde mithilfe von CT-Scans und einem stereotaktischen Rahmen in den Tumor geführt. Diese Behandlung wurde gut vertragen, ein Patient hatte ein Duralleck und ein anderer hatte ein subdurales Hämatom. Es gab keine Fälle von Meningitis oder Strahlennekrose. Die mediane Überlebenszeit für Patienten der Gruppe I und Gruppe II betrug 7 Monate bzw. 6 Monate.

Das Photon Radiosurgery System (PRS) ist ein intraoperatives Bestrahlungsgerät, das in der Lage ist, Hirntumoren mit hohen Strahlendosen zu bestrahlen. Dieses System wurde kürzlich von der Food and Drug Administration (FDA) für den klinischen Einsatz zugelassen.

Photonen-Radiochirurgiesystem (PRS)

Das Photon Radiosurgery System (PRS) enthält eine Miniatur-Röntgenquelle mit 40 keV, die in der Lage ist, eine vorgeschriebene Strahlendosis direkt an ein Zielvolumen abzugeben. Das PRS besteht zum Teil aus einer elektronenstrahlaktivierten Röntgenquelle mit einer verschlossenen Vakuumröhre von 10 cm Länge und 3,2 mm Außendurchmesser, die zum Einführen in den Körper bestimmt ist. Diese Vakuumröhre enthält ein Elektronenstrahl-Target auf der Innenfläche ihrer Spitze. Wenn ein beschleunigter Elektronenstrahl erzeugt und durch die Röhre geschickt wird, um das Target zu treffen, werden Bremsstrahlung und lineare Röntgenstrahlen von der Spitze der Röhre in einem nahezu isotropen Muster emittiert.

Dosisleistungsmessungen in einem Wasserphantom haben ergeben, dass der Röntgenstrahl im Wesentlichen von einer Punktquelle mit einer Nenndosisleistung von 150 cGy/min bei 10 mm bei einem Strahlstrom von 40 uA und einer Spannung von 40kV. Die absolute Dosis wird auf + 10 % geschätzt. Die Dosisverteilung im Wasser fällt etwa mit der dritten Potenz der Entfernung von der Stromquelle ab. Der Generator ist leicht, nur 3,45 lbs. Die Strahlendosis wird durch Beschleunigungsspannung (im Bereich von 30 bis 50 kV), Strahlstrom (im Bereich von 5 bis 40 uA) und Behandlungszeit (0-60 Minuten) über die Steuerkonsole eingestellt, die nur 40 Pfund wiegt. Das geringe Gewicht des PRS-Systems ermöglicht es uns, das Gerät problemlos ins Labor und in den Operationssaal zu tragen.

Für die Verwendung des PRS als unterstützende Behandlung werden Behandlungsapplikatoren aus einem starren biokompatiblen Kunststoff (ULTEM 1000) mit bekannten Röntgenübertragungseigenschaften verwendet. Das Innere ist ausgehöhlt, um das Einführen der PRS-Röntgensonde in das Epizentrum des Applikators zu ermöglichen, so dass die Dosis an seiner Außenfläche gleichmäßig ist. Das Ende der Applikatoren ist kugelförmig mit einem Durchmesser von 1,5 cm bis 4 cm. Behandlungsapplikatoren werden vor jedem Gebrauch sterilisiert. Der Applikator wird in die vom Tumor resezierte Kavität eingeführt, um die vorgeschriebene Strahlendosis abzugeben.

Die Betriebs- und Dosiseigenschaften des PRS kombinieren die Vorteile der externen Strahlenchirurgie mit denen der Brachytherapie (Implantation von Strahlungskeimen). Wie bei der Brachytherapie kann das PRS sehr genau innerhalb des Zielvolumens lokalisiert werden und kann die Abgabe der konformalen Therapie verbessern, indem das Zielvolumen präzise mit geringer oder keiner Streuung der Strahlung bestrahlt wird. Aufgrund seines sehr schnellen Dosisabfalls reduziert das PRS die an gesundes Gewebe abgegebene Strahlendosis im Vergleich zu externer Bestrahlung und Radiochirurgie erheblich. Wie die Radiochirurgie hat die PRS jedoch eine sehr hohe Dosisleistung und kann dem Zielvolumen hohe Strahlendosen zuführen. Ein weiterer deutlicher Vorteil des PRS-Systems ist die Fähigkeit, die Strahlendosis auf die normalen Strukturen im Gehirn neben dem Tumor signifikant zu verringern. Alle derzeit verfügbaren Strahlenbehandlungstechniken liefern 10-50 % der vorgeschriebenen Dosis an das normale Gehirn. Die intraoperative Bestrahlung mit PRS begrenzt aufgrund der direkten Applikation in den Tumor oder das Tumorbett die Dosis auf das normale Gewebe. Dieser Ansatz könnte zu einer signifikanten Verringerung der strahleninduzierten Komplikationen in lebenswichtigen Strukturen wie dem Sehweg, dem Hirnstamm und den zerebralen Blutgefäßen führen. Ein weiterer Vorteil der PRS ist, dass die PRS im Gegensatz zu anderen Therapieformen keinen strahlengeschützten Raum benötigt. Zusammenfassend sind die Vorteile der interstitiellen/Oberflächenbestrahlung unter Verwendung des PRS:

1. Direkter Zugang zum Operationsbett des Tumors
2. Präzise Abgabe einer hohen einzelnen Strahlendosis an den Tumor
3. Überragender Schutz benachbarter Gehirne, Hirnnerven oder anderer kritischer Strukturen durch intraoperative Abschirmung oder intraoperative Verlagerung dieser Organe
4. Überlegene strahlenbiologische Wirksamkeit (RBE) von Röntgenstrahlen mit niedriger Energie
5. Inhomogenität der Tumordosis ähnlich wie bei Brachytherapie und Gammamesser-Radiochirurgie, wobei das Zentrum des Tumors eine höhere Dosis erhält als die periphere Region, die an normale Strukturen angrenzt.

Ergebnisse von Studien, die mit dem PRS bei Gehirntumoren durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass es in der Lage ist, eine tödliche Strahlendosis bei einer einzigen Anwendung bei intrakraniellen Tumoren mit minimalen Nebenwirkungen abzugeben. Es wurde zur Behandlung von primären und metastasierten Hirntumoren eingesetzt. In einem Bericht des Massachusetts General Hospital wurden 14 Erwachsene mit primären und metastasierten Hirntumoren < 3,5 cm im größten Durchmesser mit einer einzigen Bestrahlungsfraktion unter Verwendung von PRS behandelt. Der Durchmesser des behandelten Tumors lag im Bereich von 10 mm bis 35 mm (Mittelwert 21 mm), und die am Tumorrand verschriebene Dosis lag im Bereich von 10–20 Gy (Mittelwert 12,5 Gy). Die durchschnittliche Behandlungszeit betrug 23 Minuten (Bereich 7–45 Minuten). Lokale Kontrolle wurde bei 10 der 13 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 1,5 bis 36 Monaten (Mittelwert 12 Monate) erreicht. Alle Patienten tolerierten das Verfahren gut, und die meisten Patienten wurden am Tag nach der Behandlung nach Hause entlassen. Nach der Bestrahlung wurden keine neuen neurologischen Defizite festgestellt. Diese Studie zielt darauf ab, die maximal tolerierte Bestrahlungsdosis mit PRS bei rezidivierenden pädiatrischen Hirntumoren zu bestimmen.

Dosisauswahl

Die von der PRS abgegebene Strahlendosis und die Radiochirurgie sind in Bezug auf Dosisleistung und Gesamtdosis ähnlich. Die RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) hat eine Dosiseskalationsstudie durchgeführt, um die maximal tolerierte Dosis der Radiochirurgie bei Erwachsenen mit zuvor bestrahlten Hirntumoren und Hirnmetastasen zu bewerten. Basierend auf akuter und später Toxizität betrugen die maximal tolerierten radiochirurgischen Dosen 24 Gy, 18 Gy und 15 Gy für Tumore < 20 mm, 21-30 mm bzw. 31-40 mm.

In dieser Studie hatten wir beabsichtigt, eine ähnliche Dosiseskalationsstudie mit Dosen im Bereich von 10–19 Gy, 10–16 Gy und 10–14 Gy für Tumore < 20 mm, 21–25 mm bzw. 26–40 mm durchzuführen. Diese Dosen sind niedriger als die etablierten maximal tolerierten Dosen für die Bestrahlung des Gehirns bei Erwachsenen mit Radiochirurgie. Diese Dosen sind auch niedriger als die Dosen von 20–40 Gy, die für die intraoperative Bestrahlung von Gehirntumoren bei Erwachsenen mit Elektronen und Kobalt-60-Quellen verwendet werden.

Es wurde eine Zwischenanalyse der in die Studie aufgenommenen Patienten durchgeführt. Basierend auf dem Auftreten von behandlungsbedingten Komplikationen bei EINEM Patienten, der 2 Applikatoren benötigte, und bei einem anderen Patienten, bei dem die Dosis bis zu einer Tiefe von 5 mm verschrieben wurde, wurde das Protokoll wie folgt modifiziert:

1. Kein Patient wird sich einer PRS-Behandlung unter Verwendung von mehr als einem Applikator unterziehen
2. Die Tiefe der vorgeschriebenen Dosis sollte 2 mm nicht überschreiten
3. Patienten, die eine vorherige RT erhalten haben, und diejenigen, die keine vorherige RT erhalten haben, werden in Gruppe A bzw. Gruppe B eingeteilt.
4. Die Dosisniveaus für diese zwei Gruppen wären wie in der Tabelle in Abschnitt 8.0 gezeigt. Die Dosiseskalation für Nicht-Hirnstamm (10–19 Gy) bleibt gleich, aber die Dosiseskalation wird nicht mehr nach Tumorgröße stratifiziert. Auch die Dosiswerte für Stellen neben dem Hirnstamm und/oder den Hirnnerven (10-14 Gy) bleiben gleich. Für jede Dosisstufe müssen mindestens 3 Patienten angesammelt werden, und nur wenn keine Komplikationen beobachtet werden, beginnt die Anreicherung mit der nächsten Dosisstufe.

Die Dosiseskalation basiert auf der Inzidenz akuter ZNS-Toxizität gemäß den RTOG-Kriterien. Als inakzeptable Toxizität gilt jede irreversible Grad 3 (schwer), Grad 4 (lebensbedrohlich) oder Grad 5 (tödlich) RTOG-ZNS-Toxizität, die innerhalb von 3 Monaten nach der erneuten Bestrahlung auftritt. Wenn kein Patient eine inakzeptable ZNS-Toxizität wie unten definiert entwickelte, wurde die Dosis für diese Tumorgröße dann eskaliert.

Der Hirnstamm ist ein sehr wichtiger Teil des Gehirns, der die meisten Körperfunktionen wie Blutdruck, Atmung usw. steuert. In dieser Studie haben wir ein sanfteres Dosiseskalationsschema für Tumore im und um den Hirnstamm eingeführt. Die drei zu untersuchenden Dosen für Tumore an dieser Stelle sind 10 Gy, 12 Gy und 14 Gy. Diese Dosen werden unabhängig von der Tumorgröße verabreicht.