Uno studio di fase I/II del sistema di radiochirurgia fotonica

I tumori del sistema nervoso centrale rappresentano circa il 20% di tutte le neoplasie infantili. Le modalità di trattamento utilizzate nella gestione primaria dei tumori cerebrali sono la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia. Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli progressi in ciascuno di questi approcci terapeutici. Nonostante questi progressi, la recidiva locale del tumore continua ad essere un motivo importante per il fallimento del trattamento in questi bambini. Il tasso di recidiva locale del tumore varia a seconda del tipo di tumore primario, della tecnica di trattamento e dello stadio del tumore alla presentazione iniziale. Dopo il trattamento convenzionale, il tasso di recidiva locale del tumore varia dal 10% al 40% in tumori come medulloblastoma, craniofaringioma, ependimoma e gliomi di basso grado. Tuttavia nei tumori aggressivi come il glioblastoma multiforme il tasso di recidiva del tumore nonostante i migliori trattamenti moderni rimane all'80-100%.

La radioterapia ha sempre svolto un ruolo chiave nella gestione dei tumori cerebrali adulti e pediatrici. C'è stato un notevole interesse nel trattamento dei tumori cerebrali utilizzando la radiochirurgia stereotassica (SRS) utilizzando il Gamma knife o l'acceleratore lineare e la radioterapia stereotassica (SRT). L'obiettivo del trattamento stereotassico è fornire un'elevata dose di radiazioni con elevata precisione geometrica a un tumore discreto situato nel cervello. Ciò si ottiene mediante l'uso di telai cranici di immobilizzazione rigida e informazioni TC / MRI per la pianificazione del trattamento e il targeting del tumore. Attualmente ci sono diverse opzioni terapeutiche disponibili per i bambini con tumori cerebrali ricorrenti. La reirradiazione è stata impiegata in gliomi ricorrenti, medulloblastomi ed ependimomi con radiochirurgia stereotassica, radioterapia stereotassica e brachiterapia. Dopo la reirradiazione, sono stati ottenuti tassi di controllo del tumore del 50-70%. Le dosi radiochirurgiche utilizzate nei bambini con tumori ricorrenti da radiazioni sono comprese tra 10 e 24 Gy. La reirradiazione è stata generalmente ben tollerata con complicanze del ritrattamento come edema transitorio, neuropatia cranica o necrosi da radiazioni osservate nel 10-15% dei bambini. I risultati con chemioterapia ad alte dosi e trapianto di midollo osseo/cellule staminali nei bambini con gliomi maligni ricorrenti, medulloblastoma ed ependimoma sono stati deludenti con morbilità e mortalità significative. La radiazione intraoperatoria è stata utilizzata anche per il trattamento di tumori cerebrali primari e ricorrenti. In un rapporto dal Giappone, 17 pazienti tra cui due bambini con tumori cerebrali maligni ricorrenti da radiazioni sono stati trattati con radiazioni intraoperatorie a dosi di 20-40 Gy. La radiazione intraoperatoria è stata erogata utilizzando speciali applicatori e fasci di elettroni. La radiazione è stata erogata dopo la resezione del tumore e dosi di 23-40 Gy sono state erogate a profondità di 0,5-1,5 cm. La sopravvivenza mediana per i pazienti con gliomi maligni e altri tumori (ependimoma, oligodendroglioma) è stata rispettivamente di 12 mesi e 51 mesi. I due bambini con ependimoma sono guariti e sono attualmente vivi a 134 e 88 mesi dopo la radioterapia intraoperatoria. Tre pazienti hanno sviluppato necrosi cerebrale sintomatica, due di loro hanno avuto sollievo dai sintomi con un intervento chirurgico e un paziente è deceduto. Tre pazienti hanno anche sviluppato meningite postoperatoria. In un altro rapporto del Centro medico dell'Università del Nebraska, 49 pazienti con glioblastoma multiforme sono stati trattati con irradiazione interstiziale di cobalto 60 ad alto dosaggio a una dose di 20 Gy al tumore con un margine di 1 cm. I pazienti senza precedente radioterapia (Gruppo I) hanno ricevuto ulteriori 40 Gy di irradiazione esterna. Diciannove di questi pazienti (Gruppo II) erano stati precedentemente irradiati e avevano ricevuto solo irradiazione interstiziale. La sonda Cobalt 60 è stata guidata nel tumore utilizzando scansioni TC e un telaio stereotassico. Questo trattamento è stato ben tollerato, un paziente ha avuto una perdita durale e un altro ha avuto un ematoma subdurale. Non ci sono stati casi di meningite o necrosi da radiazioni. La sopravvivenza mediana per i pazienti del Gruppo I e del Gruppo II era rispettivamente di 7 mesi e 6 mesi.

Il sistema di radiochirurgia fotonica (PRS) è un dispositivo di irradiazione intraoperatoria in grado di erogare alte dosi di radiazioni ai tumori cerebrali. Questo sistema è stato recentemente approvato per l'uso clinico dalla Food and Drug Administration (FDA).

Sistema di radiochirurgia fotonica (PRS)

Il Photon Radiosurgery System (PRS) incorpora una sorgente di raggi X in miniatura da 40 KeV in grado di erogare una dose di radiazioni prescritta direttamente a un volume target. Il PRS è costituito in parte da una sorgente di raggi X attivata da fascio di elettroni con un tubo a vuoto sigillato lungo 10 cm e con un diametro esterno di 3,2 mm, progettato per essere inserito nel corpo. Questo tubo a vuoto incorpora un bersaglio del raggio di elettroni sulla superficie interna della sua punta. Quando un fascio di elettroni accelerato viene generato e inviato lungo il tubo per colpire il bersaglio, Bremsstrahlung e raggi X lineari vengono emessi dalla punta del tubo in uno schema quasi isotropo.

Le misurazioni del rateo di dose in un fantoccio d'acqua hanno determinato che il fascio di raggi X emana essenzialmente, da una sorgente puntiforme, con un rateo di dose nominale di 150 cGy/min a 10 mm, per una corrente del fascio di 40 uA e una tensione di 40 kV. La dose assoluta è stimata in + 10%. La distribuzione della dose in acqua diminuisce approssimativamente in funzione della terza potenza della distanza dalla fonte di alimentazione. Il generatore è leggero, solo 3,45 libbre. La dose di radiazioni viene regolata accelerando la tensione (che va da 30 a 50kV), la corrente del fascio (che va da 5 a 40 uA) e il tempo di trattamento (0-60 minuti) attraverso la console di controllo che pesa solo 40 libbre. La leggerezza del sistema PRS ci consente di trasportare facilmente il dispositivo in laboratorio e in sala operatoria.

Per l'utilizzo del PRS come trattamento adiuvante, vengono utilizzati applicatori di trattamento realizzati in plastica rigida biocompatibile (ULTEM 1000) con caratteristiche di trasmissione dei raggi X note. L'interno è scavato per consentire l'introduzione della sonda a raggi X PRS nell'epicentro dell'applicatore in modo che la dose sulla sua superficie esterna sia uniforme. L'estremità degli applicatori è sferica con un diametro compreso tra 1,5 cm e 4 cm. Gli applicatori del trattamento saranno sterilizzati prima di ogni utilizzo. L'applicatore viene inserito nella cavità resecata dal tumore per erogare la dose prescritta di radiazioni.

Le caratteristiche di funzionamento e dose del PRS combinano i vantaggi della radiochirurgia a fasci esterni con quelli della brachiterapia (impianto di semi di radiazioni). Come con la brachiterapia, il PRS può essere localizzato in modo molto preciso all'interno del volume target e può migliorare l'erogazione della terapia conformazionale irradiando con precisione il volume target, con una dispersione minima o nulla della radiazione. A causa della sua riduzione molto rapida della dose, il PRS riduce significativamente la dose di radiazioni erogata ai tessuti sani rispetto alla radiochirurgia e alla radiochirurgia. Come la radiochirurgia, tuttavia, il PRS ha un tasso di dose molto elevato e può erogare alte dosi di radiazioni al volume target. Un altro netto vantaggio del sistema PRS è la capacità di ridurre significativamente la dose di radiazioni alle normali strutture nel cervello adiacenti al tumore. Tutte le tecniche di radioterapia attualmente disponibili forniscono il 10-50% della dose prescritta al cervello normale. L'irradiazione intraoperatoria mediante PRS a causa della sua applicazione diretta nel tumore o nel letto tumorale limita la dose al tessuto normale. Questo approccio potrebbe comportare una significativa diminuzione delle complicanze indotte dalle radiazioni in strutture vitali come la via ottica, il tronco encefalico e i vasi sanguigni cerebrali. Un altro vantaggio del PRS è che, a differenza di altri tipi di terapia, il PRS non richiede l'uso di una stanza schermata dalle radiazioni. Riassumendo, i vantaggi dell'applicazione interstiziale/superficiale della radiazione utilizzando il PRS sono:

1. Accesso diretto al letto chirurgico del tumore
2. Consegna accurata di una singola dose elevata di radiazioni al tumore
3. Protezione superiore del cervello adiacente, dei nervi cranici o di altre strutture critiche mediante l'uso di schermature intraoperatorie o lo spostamento intraoperatorio di questi organi
4. Efficacia radiobiologica superiore (RBE) dei raggi X a bassa energia
5. Disomogeneità della dose tumorale simile alla brachiterapia e alla radiochirurgia Gamma Knife, con il centro del tumore che riceve una dose più elevata rispetto alla regione periferica adiacente alle strutture normali.

I risultati degli studi condotti con il PRS nei tumori cerebrali hanno dimostrato che è in grado di fornire una dose letale di radiazioni, in una singola applicazione ai tumori intracranici con effetti collaterali minimi. È stato usato per trattare tumori cerebrali primari e metastatici. In un rapporto del Massachusetts General Hospital, 14 adulti con tumori cerebrali primari e metastatici < 3,5 cm di diametro maggiore sono stati trattati con una singola frazione di irradiazione utilizzando PRS. Il diametro del tumore trattato variava da 10 mm a 35 mm (media 21 mm) e la dose prescritta per il bordo del tumore variava da 10-20 Gy (media 12,5 Gy). Il tempo medio di trattamento è stato di 23 minuti (range, 7-45 minuti). Il controllo locale è stato ottenuto in 10 dei 13 pazienti con un follow-up di 1,5 - 36 mesi (media 12 mesi). Tutti i pazienti hanno tollerato bene la procedura e la maggior parte dei pazienti è stata dimessa a casa il giorno dopo il trattamento. Nessun nuovo deficit neurologico è stato notato dopo l'irradiazione. Questo studio mira a determinare la dose massima tollerata di irradiazione mediante PRS nei tumori cerebrali pediatrici ricorrenti.

Selezione della dose

La dose di radiazioni erogata dal PRS e dalla radiochirurgia è simile per quanto riguarda il rateo di dose e la dose totale. Il RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) ha condotto uno studio di aumento della dose per valutare la dose massima tollerata di radiochirurgia negli adulti con tumori cerebrali precedentemente irradiati e metastasi cerebrali. Sulla base della tossicità acuta e tardiva, le dosi radiochirurgiche massime tollerate sono state rispettivamente di 24 Gy, 18 Gy e 15 Gy per tumori < 20 mm, 21-30 mm e 31-40 mm.

In questo studio avevamo intenzione di eseguire uno studio di aumento della dose simile con dosi comprese rispettivamente tra 10-19 Gy, 10-16 Gy e 10-14 Gy per tumori < 20 mm, 21-25 mm e 26-40 mm. Queste dosi sono inferiori alle dosi massime tollerate stabilite per la reirradiazione cerebrale negli adulti sottoposti a radiochirurgia. Queste dosi sono anche inferiori alle dosi di 20-40 Gy utilizzate per l'irradiazione intraoperatoria di tumori cerebrali adulti con sorgenti di elettroni e Cobalto 60.

È stata eseguita un'analisi ad interim dei pazienti inseriti nello studio. Sulla base del verificarsi di complicanze correlate al trattamento in UN paziente che ha richiesto 2 applicatori e in un altro paziente in cui la dose è stata prescritta a 5 mm di profondità, il protocollo è stato modificato come segue:

1. Nessun paziente verrà sottoposto a trattamento PRS utilizzando più di un applicatore
2. La profondità della dose prescritta non deve superare i 2 mm
3. I pazienti che hanno ricevuto una precedente RT e quelli che non hanno ricevuto una precedente RT saranno classificati rispettivamente nel gruppo A e nel gruppo B.
4. I livelli di dose per questi due gruppi saranno quelli mostrati nella tabella nella Sezione 8.0. L'aumento della dose per i non-tronchi cerebrali (10-19 Gy) rimane lo stesso, ma l'aumento della dose non sarà più stratificato in base alle dimensioni del tumore. Anche i livelli di dose per i siti adiacenti al tronco encefalico e/o ai nervi cranici (10-14 Gy) rimangono gli stessi. Dovranno essere accumulati un minimo di 3 pazienti in ciascun livello di dose e solo se non si osservano complicanze, inizierà l'accumulo al livello di dose successivo.

L'aumento della dose sarà basato sull'incidenza di tossicità acuta del sistema nervoso centrale definita dai criteri RTOG. La tossicità inaccettabile sarà considerata irreversibile di grado 3 (grave), qualsiasi grado 4 (pericoloso per la vita) o grado 5 (fatale) RTOG CNS che si verifica entro 3 mesi dalla reirradiazione. Se nessun paziente ha sviluppato una tossicità inaccettabile del SNC come definito di seguito, la dose per quella dimensione del tumore è stata quindi aumentata.

Il tronco cerebrale è una parte molto importante del cervello che controlla la maggior parte delle funzioni corporee come la pressione sanguigna, la respirazione, ecc. In questo studio, abbiamo adottato uno schema di escalation della dose più delicato per i tumori dentro e intorno al tronco cerebrale. Le tre dosi da studiare per i tumori in questa sede sono 10 Gy, 12 Gy e 14 Gy. Queste dosi verranno somministrate indipendentemente dalle dimensioni del tumore.