Posouzení dopadu lokoregionální léčby na přežití u metastatického karcinomu prsu při prezentaci

SOUČASNÉ ZNALOSTI:

U pacientek s metastatickým karcinomem prsu by se nemělo pokoušet o lokoregionální léčbu, což je tradiční učení, které postrádá vědecký základ. Vynechání lokoregionální léčby nemůže být součástí standardní péče, pokud jsou vědecké důkazy nedostatečné. Dnes je taková léčba nabízena pro plísně a/nebo krvácení.

Studie metastatického renálního karcinomu ukázaly, že odstranění primárního tumoru může způsobit vymizení metastáz [1] a zlepšit přežití [2,3]. Přesný mechanismus tohoto jevu není znám. I když byly navrženy imunologické mechanismy, zůstávají do značné míry neprokázané.[1] Naopak hypotéza autonomie metastáz na zvířecích modelech naznačuje, že odstranění primárního nádoru poskytuje autonomii metastázám, které začínají rychle růst.[4] Navrhovaným mechanismem je antiangiogenní/angiostatická aktivita primárního nádoru. Takové studie však nebyly nikdy provedeny na lidských subjektech.

Která hypotéza je pravdivá? Co způsobuje odstranění primárního nádoru - potlačení nebo stimulaci růstu metastáz? Ovlivňuje takové potlačení nebo stimulace přežití? Toto je několik otázek, které je třeba zodpovědět, abychom lépe porozuměli přirozené historii rakoviny prsu. vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF)[5], základní fibroblastový růstový faktor (bFGF)[6] jsou některé z angiogenních a proliferativních faktorů, které stimulují růst nádorů/metastáz. Angiostatin[7] a Endostatin[8] jsou některé z inhibitorů angiogeneze. Je to rovnováha mezi angiogenními faktory a antiangiogenními faktory, která určuje růst nádoru/metastáz[7]. Mnoho probíhajících výzkumů[9] se zaměřuje na podávání Angiostatinu a Endostatinu s cílem naklonit tuto rovnováhu ve prospěch antiangiogeneze. Změní odstranění primárního nádoru tuto rovnováhu? A jaký dopad má tato změna rovnováhy (pokud vůbec nějaká) na přežití? Tyto otázky nebyly zodpovězeny studiemi in vivo na lidech. Prokázání těchto účinků nebo absence těchto účinků nám může pomoci upřesnit naše terapeutické cíle u metastatických pacientů.

Existuje nedostatek spolehlivých údajů o změně hladin angiogenních, proliferativních růstových faktorů a antiangiogenních faktorů ve vztahu k době po odstranění primárních. Odstranění primárního nádoru vedlo v experimentech na zvířatech k růstu metastáz za pět dní[4] a velikost metastáz se do třináctého dne ztrojnásobila. Proto jsme se rozhodli měřit hladiny těchto faktorů na konci jednoho týdne po operaci a na konci tří měsíců.

Tato studie se zaměřuje na:

Za prvé, posouzení dopadu lokoregionální léčby na přežití u pacientek s metastatickým karcinomem prsu.

Za druhé, pochopení mechanismu suprese/stimulace růstu metastáz měřením angiogenních, proliferativních růstových faktorů a antiangiogenních faktorů před a po intervenci.

ZKUŠEBNÍ DESIGN:

Pacientky s metastatickým karcinomem prsu diagnostikovaným biopsií řezu a vyšetřením stagingu podstoupí šest cyklů chemoterapie na bázi antracyklinů. Na konci chemoterapie budou tito pacienti randomizováni do dvou skupin. První skupina dostane standardní lokoregionální léčbu, tj. chirurgický zákrok (modifikovaná radikální mastektomie (MRM)/ jednoduchá mastektomie s axilární clearance (SMAC)/ konzervační terapie prsu (BCT) +/- radioterapie (v závislosti na typu provedené operace nebo histopatologické zprávě). Druhé skupině nebude poskytnuto žádné lokoregionální ošetření.

VYŠETŘOVÁNÍ:

A. Diagnostika: Biopsie řezu pro primární diagnózu a stav estrogenového receptoru (ER)/progesteronového receptoru (PgR).

B. Inscenace:

• Testy jaterních funkcí
• RTG hrudníku a USG - břicho a pánev &/ CECT hrudník s horní částí břicha
• Skenování kostí s příslušným rentgenovým vyšetřením skeletu (MRI v pochybných případech)

ZPŮSOBILOST:

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky s metastatickým karcinomem prsu s očekávaným přežitím alespoň jeden rok
2. Věk 21-65 let

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří nejsou způsobilí k podávání chemoterapie na bázi antracyklinů.
2. Postižení více než dvou viscerálních orgánů.
3. Mnohočetné jaterní metastázy s narušenou funkcí jater testují sérovou glutamát-oxalooctovou transaminázu (SGOT) / sérovou glutamát-pyruvovou transaminázu (SGPT) více než čtyřnásobek horního normálního limitu.
4. Lokálně statické nebo progresivní onemocnění nebo systémově progresivní onemocnění, jak je prokázáno opakovanými stagingovými vyšetřeními vedenými zhoršujícími se symptomy.
5. Ulcerace/plísně/krvácení po ukončení chemoterapie, která vyžaduje operaci.
6. Očekávané přežití méně než šest měsíců po dokončení chemoterapie.
7. Nevhodné pro anestezii kvůli metastatickému onemocnění.

SOUHLAS A RANDOMIZACE:

Počítačová randomizace bude provedena v ústředí po potvrzení způsobilosti a získání informovaného písemného souhlasu. Randomizace bude stratifikována podle

1. Viscerální metastázy nebo metastázy kostí a/nebo měkkých tkání.
2. Méně než nebo rovné 3 nebo více než třem metastázám.
3. Nádor reagující nebo nereagující na hormony.

ZKUŠEBNÍ VELIKOST A AKRUÁLNÍ:

Pacienti s rakovinou prsu, kteří mají metastatické onemocnění, mají medián přežití osmnáct měsíců. Detekce šestiměsíčního zlepšení tohoto přežití s ​​95% spolehlivostí a 80% silou pomocí dvoustranné analýzy bude vyžadovat minimálně 350 pacientů.

METODOLOGIE:

1. Všichni způsobilí pacienti budou do studie prozatímně označeni.
2. Počet a místa všech metastáz budou dokumentovány spolu s velikostí.
3. Pacienti dostanou maximálně šest cyklů cyklofosfamidu (600 mg/m2), adriamycinu (60 mg/m2), 5-fluoruracilu (600 mg/m2).
4. Pacienti budou znovu posouzeni na konci chemoterapie (přibližně o pět měsíců později). Inscenační vyšetřování viz. CECT hrudník a horní část břicha (v případě viscerálních metastáz) a příslušné RTG snímky budou opakovány. Všichni způsobilí pacienti budou randomizováni do dvou skupin (stratifikovaná randomizace). První skupina podstoupí standardní lokoregionální léčbu (operaci s následnou radioterapií v závislosti na histopatologické zprávě nebo typu provedené operace, např. BCT) a chirurgická ooforektomie (v době operace) následovaná hormonální terapií (u ER a/nebo PgR pozitivních premenopauzálních pacientek). Pacientky po menopauze budou dostávat hormonální terapii. U druhé skupiny bude zahájena hormonální terapie (všechny ER a/nebo PgR pozitivní a/nebo postmenopauzální pacientky). Hormonální terapie bude ve formě inhibitorů aromatázy (Letrozol 2,5 mg OD/ Anastrozol 1,0 mg OD)

5. Všem pacientům v lokoregionální léčebné skupině budou odebrány dva nebo tři vzorky krve (10 ml krve v obyčejných baňkách). Tyto vzorky budou použity pro odhad VEGF, bFGF, Angiostatin a Endostatin pomocí ELISA.

   Vzorek 1: Den před operací. Vzorek 2: Sedmý pooperační den. Vzorek 3: Tři měsíce po operaci.

6. Metastázy budou znovu posouzeny po dvanácti týdnech operace na jakoukoli změnu velikosti a počtu opakovaným stagingovým vyšetřením, viz. CECT hrudníku a horní části břicha (v případě viscerálních metastáz) a příslušné RTG snímky a opět na symptomatické progresi.

Pacienti se symptomatickými kostními metastázami budou navíc dostávat lokální radioterapii (pokud je to indikováno) a/nebo bisfosfonáty (pokud je to indikováno).

Pacienti v obou ramenech podstoupí metastasektomii, kdykoli je to indikováno.

PATOLOGIE: Patologická velikost nádoru, počet vypreparovaných axilárních lymfatických uzlin a počet pozitivních na metastázy, histologický typ primárního nádoru (infiltrující karcinom ductus se standardními stupni, infiltrující lobulární karcinom, jiné vzácné histologie [medulární, papilární, koloidní atd.]), přítomnost nebo nepřítomnost lymfatické, vaskulární a perineurální invaze by měla být zaznamenána u všech pacientů. Stanovení dalších biologických markerů ER, PgR je povinné. Záznamy budou provedeny ve formulářích případové zprávy (CRF).

KONCOVÝ BOD:

Primární: 1. Celkové přežití (čas do smrti) 2. Přežití bez progrese

Sekundární:

Změny VEGF, bFGF, Angiostatin a Endostatin.

SBĚR DAT, KONTROLA A ANALÝZA KVALITY:

Sběr dat bude provádět jednotlivý lékař na předepsaných formulářích: Předrandomizační formulář, primární datový list a informace o patologii. Nejméně 20 % údajů bude křížově zkontrolováno interní/externí kontrolou. Správce dat zkušebního centra s pomocí jednotlivých lékařů bude udržovat úplnost dat, ale ten bude odpovědný za správnost informací. Všechny formuláře budou uchovávány ve dvou vyhotoveních v kanceláři ústředního soudu.

Výbor pro monitorování údajů bude test pravidelně přezkoumávat. Jednorozměrné srovnání mezi rameny randomizace bude provedeno pomocí testu chí-kvadrát.