Bewertung der Auswirkung einer lokoregionalen Behandlung auf das Überleben bei metastasiertem Brustkrebs bei der Präsentation

AKTUELLER WISSENSTAND:

Eine lokoregionäre Behandlung sollte bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs nicht versucht werden. Dies ist eine traditionelle Lehre, der es an wissenschaftlicher Grundlage mangelt. Der Verzicht auf eine lokoregionäre Behandlung kann bei unzureichender wissenschaftlicher Evidenz nicht Teil der Regelversorgung sein. Heutzutage wird eine solche Behandlung bei Pilzbefall und/oder Blutung angeboten.

Studien bei metastasiertem Nierenzellkarzinom haben gezeigt, dass die Entfernung des Primärtumors zum Verschwinden von Metastasen führen kann [1] und das Überleben verbessern kann [2,3]. Der genaue Mechanismus dieses Phänomens ist nicht geklärt. Obwohl immunologische Mechanismen vorgeschlagen wurden, sind diese noch weitgehend unbewiesen.[1] Im Gegenteil, die Hypothese der Metastasenautonomie in Tiermodellen legt nahe, dass die Entfernung des Primärtumors den Metastasen Autonomie verleiht, die schnell zu wachsen beginnen.[4] Der vorgeschlagene Mechanismus hierfür ist die antiangiogene/angiostatische Aktivität des Primärtumors. Allerdings wurden solche Studien noch nie an menschlichen Probanden durchgeführt.

Welche Hypothese ist wahr? Was bewirkt die Entfernung des Primärtumors – Unterdrückung oder Stimulierung des Metastasenwachstums? Ob eine solche Unterdrückung oder Stimulation das Überleben beeinflusst? Dies sind einige Fragen, die beantwortet werden müssen, um unser Verständnis des natürlichen Verlaufs von Brustkrebs zu verbessern. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF)[5] und der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF)[6] sind einige der angiogenen und proliferativen Faktoren, die das Tumor-/Metastasenwachstum stimulieren. Angiostatin[7] und Endostatin[8] sind einige der Inhibitoren der Angiogenese. Es ist das Gleichgewicht zwischen angiogenetischen Faktoren und antiangiogenetischen Faktoren, das das Tumor-/Metastasenwachstum bestimmt[7]. Viele laufende Forschungsarbeiten[9] konzentrieren sich auf die Verabreichung von Angiostatin und Endostatin, um dieses Gleichgewicht zugunsten der Anti-Angiogenese auszugleichen. Verändert die Entfernung des Primärtumors dieses Gleichgewicht? Und welche Auswirkungen hat diese Veränderung des Gleichgewichts (falls überhaupt) auf das Überleben? Diese Fragen wurden durch In-vivo-Studien am Menschen nicht beantwortet. Der Nachweis solcher Wirkungen oder das Fehlen dieser Wirkungen kann uns dabei helfen, unsere therapeutischen Ziele bei metastasierten Patienten zu verfeinern.

Es liegen nur wenige verlässliche Daten zur Veränderung der Konzentrationen angiogener, proliferativer Wachstumsfaktoren und antiangiogenetischer Faktoren in Bezug auf die Zeit nach der Entfernung des Primärtumors vor. Die Entfernung des Primärtumors führte im Tierversuch innerhalb von fünf Tagen zu einem Wachstum von Metastasen[4] und die Metastasen verdreifachten sich bis zum dreizehnten Tag. Daher entscheiden wir uns, die Werte dieser Faktoren am Ende einer Woche nach der Operation und am Ende von drei Monaten zu messen.

Diese Studie zielt darauf ab:

Erstens: Bewertung der Auswirkungen einer lokoregionären Behandlung auf das Überleben bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs.

Zweitens das Verständnis des Mechanismus der Unterdrückung/Stimulierung des Metastasenwachstums durch Messung angiogener, proliferativer Wachstumsfaktoren und antiangiogener Faktoren vor und nach dem Eingriff.

VERSUCHSDESIGN:

Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, der durch Schnittbiopsie und Stadieneinstufungsuntersuchungen diagnostiziert wurde, werden sechs Zyklen einer Anthracyclin-basierten Chemotherapie unterzogen. Am Ende der Chemotherapie werden diese Patienten randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe erhält eine lokoregionale Standardbehandlung, d. h. eine Operation (modifizierte radikale Mastektomie (MRM)/einfache Mastektomie mit Axillarfreiheit (SMAC)/Brusterhaltungstherapie (BCT) +/- Strahlentherapie (abhängig von der Art der durchgeführten Operation oder dem histopathologischen Bericht). Die zweite Gruppe erhält keine lokoregionale Behandlung.

UNTERSUCHUNGEN:

A. Diagnose: Inzisionsbiopsie zur Primärdiagnose und zum Status des Östrogenrezeptors (ER)/Progesteronrezeptors (PgR).

B. Inszenierung:

• Leberfunktionstest
• Röntgenaufnahme des Brustkorbs und USG – Bauch und Becken und/oder CECT des Brustkorbs mit Oberbauch
• Knochenscan mit entsprechender Röntgenaufnahme des Skeletts (in Zweifelsfällen MRT)

Teilnahmeberechtigung:

Einschlusskriterien:

1. Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs mit einer erwarteten Überlebenszeit von mindestens einem Jahr
2. Alter 21-65 Jahre

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die nicht für eine Anthrazyklin-basierte Chemotherapie geeignet sind.
2. Beteiligung von mehr als zwei viszeralen Organen.
3. Mehrere Lebermetastasen mit gestörten Leberfunktionstests (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) mehr als das Vierfache des oberen Normalwerts).
4. Lokal statische oder fortschreitende Erkrankung oder systemisch fortschreitende Erkrankung, wie durch wiederholte Stadieneinteilungsuntersuchungen anhand einer Verschlechterung der Symptome gezeigt.
5. Ulzerationen/Pilzbildung/Blutungen nach Abschluss der Chemotherapie, die eine Operation erforderlich machen.
6. Erwartetes Überleben von weniger als sechs Monaten nach Abschluss der Chemotherapie.
7. Aufgrund einer metastasierten Erkrankung nicht für die Anästhesie geeignet.

EINWILLIGUNG UND RANDOMISIERUNG:

Die computergestützte Randomisierung wird in der Zentrale nach Bestätigung der Berechtigung und Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung durchgeführt. Die Randomisierung wird geschichtet nach

1. Viszerale oder Knochen- und/oder Weichteilmetastasen.
2. Weniger als oder gleich 3 oder mehr als drei Metastasen.
3. Auf Hormone reagierender oder nicht reagierender Tumor.

PROBEGRÖSSE UND RÜCKZAHLUNG:

Brustkrebspatientinnen, die bei der Vorstellung eine metastasierende Erkrankung aufweisen, haben eine mittlere Überlebenszeit von achtzehn Monaten. Für den Nachweis einer sechsmonatigen Verbesserung dieser Überlebensrate mit 95 % Konfidenz und 80 % Aussagekraft durch eine zweiseitige Analyse sind mindestens 350 Patienten erforderlich.

METHODIK:

1. Alle geeigneten Patienten werden vorläufig für die Studie zugelassen.
2. Anzahl und Lokalisation aller Metastasen sowie deren Größe werden dokumentiert.
3. Die Patienten erhalten maximal sechs Zyklen Cyclophosphamid (600 mg/m2), Adriamycin (60 mg/m2) und 5-Fluoro-Uracil (600 mg/m2).
4. Die Patienten werden am Ende der Chemotherapie (ungefähr fünf Monate später) erneut untersucht. Durchführung von Untersuchungen, z. CECT Thorax und Oberbauch (bei viszeraler Metastasierung) und entsprechende Röntgenaufnahmen werden wiederholt. Alle infrage kommenden Patienten werden in zwei Gruppen randomisiert (stratifizierte Randomisierung). Die erste Gruppe wird sich einer lokoregionären Standardbehandlung unterziehen (Operation, gefolgt von Strahlentherapie, abhängig vom histopathologischen Bericht oder der Art der durchgeführten Operation, z. B. BCT) und chirurgische Oophorektomie (zum Zeitpunkt der Operation), gefolgt von einer Hormontherapie (bei ER- und/oder PgR-positiven prämenopausalen Patienten). Postmenopausale Patientinnen erhalten eine Hormontherapie. Die zweite Gruppe wird mit einer Hormontherapie begonnen (alle ER- und/oder PgR-positiven und/oder postmenopausalen Patienten). Die Hormontherapie erfolgt in Form von Aromatasehemmern (Letrozol 2,5 mg einmal täglich/Anastrozol 1,0 mg einmal täglich).

5. Allen Patienten in der lokoregionalen Behandlungsgruppe werden zwei oder drei Blutproben (10 ml Blut in einfachen Zwiebeln) entnommen. Diese Proben werden zur Bestimmung von VEGF, bFGF, Angiostatin und Endostatin mittels ELISA verwendet.

   Probe 1: Ein Tag vor der Operation. Probe 2: Siebter postoperativer Tag. Probe 3: Drei Monate nach der Operation.

6. Die Metastasen werden nach zwölfwöchiger Operation durch wiederholte Stadieneinteilungsuntersuchungen erneut auf etwaige Veränderungen in Größe und Anzahl untersucht. CECT Thorax und Oberbauch (bei viszeralen Metastasen) und entsprechende Röntgenaufnahmen sowie erneut zum symptomatischen Verlauf.

Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen erhalten zusätzlich eine lokale Strahlentherapie (sofern angezeigt) und/oder Bisphosphonate (sofern angezeigt).

Patienten in beiden Armen werden bei Bedarf einer Metastasektomie unterzogen.

PATHOLOGIE: Pathologische Tumorgröße, Anzahl der axillären Lymphknoten, die präpariert wurden und für Metastasierung positiv sind, histologischer Typ des Primärtumors (infiltrierendes Ductuskarzinom mit Standardgraden, infiltrierendes lobuläres Karzinom, andere seltene Histologien [medullär, papillär, kolloid usw.]), Das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer lymphatischen, vaskulären und perineuralen Invasion sollte bei allen Patienten festgestellt werden. Die Schätzung anderer biologischer Marker ER, PgR ist obligatorisch. Die Einträge erfolgen in Fallberichtsformularen (CRFs).

ENDPUNKT:

Primär: 1. Gesamtüberleben (Zeit bis zum Tod) 2. Progressionsfreies Überleben

Sekundär:

Veränderungen bei VEGF, bFGF, Angiostatin und Endostatin.

DATENERHEBUNG, QUALITÄTSKONTROLLE UND ANALYSE:

Die Datenerfassung erfolgt durch den einzelnen Kliniker auf vorgeschriebenen Formularen: Vor-Randomisierungsformular, Primärdatenblatt und Pathologieinformationen. Mindestens 20 % der Daten werden durch interne/externe Überprüfung gegengeprüft. Der Datenmanager des Studienzentrums sorgt zusammen mit dem einzelnen Kliniker für die Vollständigkeit der Daten, letzterer ist jedoch für die Richtigkeit der Informationen verantwortlich. Alle Formulare werden in zweifacher Ausfertigung in der zentralen Prozessstelle aufbewahrt.

Der Datenüberwachungsausschuss wird die Studie regelmäßig überprüfen. Der univariate Vergleich zwischen den Randomisierungsarmen wird mithilfe eines Chi-Quadrat-Tests durchgeführt.