Valutazione dell'impatto del trattamento loco-regionale sulla sopravvivenza nel carcinoma mammario metastatico alla presentazione

CONOSCENZA ATTUALE:

Il trattamento locoregionale non dovrebbe essere tentato nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico è un insegnamento tradizionale, privo di basi scientifiche. L'omissione del trattamento locoregionale non può far parte delle cure standard se l'evidenza scientifica è inadeguata. Oggi un tale trattamento viene offerto per funghi e/o emorragie.

Studi nel carcinoma a cellule renali metastatico hanno dimostrato che la rimozione del tumore primario può causare la scomparsa delle metastasi [1] e migliorare la sopravvivenza [2,3]. L'esatto meccanismo di questo fenomeno non è compreso. Sebbene siano stati suggeriti meccanismi immunologici, questi rimangono in gran parte non provati.[1] Al contrario, l'ipotesi di autonomia delle metastasi su modelli animali suggerisce che la rimozione del tumore primario renda autonomia alle metastasi, che iniziano a crescere rapidamente.[4] Il meccanismo suggerito per questo è l'attività anti-angiogenica/angiostatica del tumore primario. Tuttavia, tali studi non sono mai stati eseguiti su soggetti umani.

Quale ipotesi è vera? Che cosa causa la rimozione del tumore primario: la soppressione o la stimolazione della crescita delle metastasi? Se tale soppressione o stimolazione influisce sulla sopravvivenza? Queste sono alcune domande a cui è necessario rispondere per migliorare la nostra comprensione della storia naturale del cancro al seno. il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF)[5], il fattore di crescita basico dei fibroblasti (bFGF)[6] sono alcuni dei fattori angiogenici e proliferativi che stimolano la crescita tumorale/metastatica. L'angiostatina[7] e l'endostatina[8] sono alcuni degli inibitori dell'angiogenesi. È l'equilibrio tra fattori angiogenici e fattori anti-angiogenici che determina la crescita del tumore/metastasi[7]. Molte delle ricerche in corso[9] sono incentrate sulla somministrazione di angiostatina ed endostatina per inclinare questo equilibrio a favore dell'anti-angiogenesi. L'asportazione del tumore primitivo modifica questo equilibrio? E che impatto ha questo cambiamento di equilibrio (se presente) sulla sopravvivenza? Queste domande non hanno trovato risposta negli studi in vivo sugli esseri umani. La dimostrazione di tali effetti o l'assenza di questi effetti può aiutarci a perfezionare i nostri bersagli terapeutici nei pazienti metastatici.

Mancano dati affidabili sulla variazione dei livelli di fattori di crescita angiogenici, proliferativi e anti-angiogenici in relazione al tempo successivo alla rimozione del primario. La rimozione del tumore primario ha provocato la crescita delle metastasi negli esperimenti sugli animali in cinque giorni[4] e le metastasi sono triplicate entro il tredicesimo giorno. Pertanto, decidiamo di misurare i livelli di questi fattori alla fine di una settimana dopo l'intervento e alla fine di tre mesi.

Questo studio mira a:

In primo luogo, valutare l'impatto del trattamento loco-regionale sulla sopravvivenza nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico.

In secondo luogo, comprendere il meccanismo di soppressione/stimolazione della crescita delle metastasi attraverso la misurazione dei fattori di crescita angiogenici, proliferativi e anti-angiogenici prima e dopo l'intervento.

PROGETTAZIONE DI PROVA:

I pazienti con carcinoma mammario metastatico diagnosticato mediante biopsia dell'incisione e indagini di stadiazione saranno sottoposti a sei cicli di chemioterapia a base di antracicline. Alla fine della chemioterapia, questi pazienti saranno randomizzati in due gruppi. Il primo gruppo riceverà un trattamento loco-regionale standard, ad esempio un intervento chirurgico (mastectomia radicale modificata (MRM)/mastectomia semplice con rimozione ascellare (SMAC)/terapia conservativa del seno (BCT) +/- radioterapia (a seconda del tipo di intervento chirurgico eseguito o del referto istopatologico). Il secondo gruppo non riceverà alcun trattamento loco-regionale.

INDAGINI:

A. Diagnostica: biopsia dell'incisione per la diagnosi primaria e lo stato del recettore degli estrogeni (ER)/recettore del progesterone (PgR).

B. Messa in scena:

• Test di funzionalità epatica
• Radiografia del torace e USG - Addome e bacino e/ torace CECT con addome superiore
• Scintigrafia ossea con relativa indagine scheletrica a raggi X (MRI nei casi dubbi)

ELEGGIBILITÀ:

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con carcinoma mammario metastatico con sopravvivenza attesa di almeno un anno
2. Età 21-65 anni

Criteri di esclusione:

1. Pazienti non idonei a ricevere chemioterapia a base di antracicline.
2. Coinvolgimento di più di due organi viscerali.
3. Metastasi epatiche multiple con test di funzionalità epatica squilibrata transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) / transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) più di quattro volte il limite superiore normale).
4. Malattia localmente statica o progressiva o malattia sistemica progressiva come mostrato da ripetute indagini di stadiazione guidate dal peggioramento dei sintomi.
5. Ulcerazione/fungazione/sanguinamento dopo il completamento della chemioterapia, che richiede un intervento chirurgico.
6. Sopravvivenza attesa inferiore a sei mesi dopo il completamento della chemioterapia.
7. Non idoneo per l'anestesia a causa della malattia metastatica.

CONSENSO E RANDOMIZZAZIONE:

La randomizzazione computerizzata sarà effettuata presso l'ufficio centrale dopo la conferma dell'idoneità e l'ottenimento del consenso informato scritto. La randomizzazione sarà stratificata per

1. Metastasi viscerali o ossee e/o dei tessuti molli.
2. Meno o uguale a 3 o più di tre metastasi.
3. Tumore ormonale responsivo o non responsivo.

DIMENSIONE E ACCUMULO DELLA PROVA:

I pazienti con cancro al seno che hanno una malattia metastatica alla presentazione hanno una sopravvivenza mediana di diciotto mesi. Il rilevamento di un miglioramento a sei mesi in questa sopravvivenza con un'affidabilità del 95% e una potenza dell'80% mediante un'analisi a due code richiederà un minimo di 350 pazienti.

METODOLOGIA:

1. Tutti i pazienti idonei saranno contrassegnati provvisoriamente per lo studio.
2. Il numero e i siti di tutte le metastasi saranno documentati insieme alla dimensione.
3. I pazienti riceveranno un massimo di sei cicli di ciclofosfamide (600 mg/m2), adriamicina (60 mg/m2), 5-fluoro-uracile (600 mg/m2).
4. I pazienti saranno rivalutati alla fine della chemioterapia (circa cinque mesi dopo). Indagini di messa in scena vale a dire. Verranno ripetute la CECT del torace e dell'addome superiore (nei casi di metastasi viscerali) e le relative radiografie. Tutti i pazienti idonei saranno randomizzati in due gruppi (randomizzazione stratificata). Il primo gruppo sarà sottoposto a trattamento locoregionale standard (intervento chirurgico seguito da radioterapia a seconda del referto istopatologico o del tipo di intervento chirurgico eseguito, ad es. BCT) e ooforectomia chirurgica (al momento dell'intervento) seguita da terapia ormonale (in pazienti in pre-menopausa ER e/o PgR positive). I pazienti in postmenopausa riceveranno la terapia ormonale. Il secondo gruppo inizierà la terapia ormonale (tutti i pazienti ER e/o PgR positivi e/o in postmenopausa). La terapia ormonale sarà sotto forma di inibitori dell'aromatasi (letrozolo 2,5 mg OD/ anastrozolo 1,0 mg OD)

5. A tutti i pazienti nel gruppo di trattamento loco-regionale verranno raccolti due o tre campioni di sangue (10 cc di sangue in bulbi semplici). Questi campioni saranno utilizzati per la stima di VEGF, bFGF, angiostatina ed endostatina mediante ELISA.

   Campione 1: Un giorno prima dell'intervento. Campione 2: Settimo giorno postoperatorio. Campione 3: Tre mesi dopo l'intervento.

6. Le metastasi saranno rivalutate dopo dodici settimane di intervento chirurgico per qualsiasi cambiamento di dimensioni e numero mediante ripetute indagini di stadiazione, vale a dire. CECT torace e addome superiore (nei casi di metastasi viscerali) e relative radiografie e ancora sulla progressione sintomatica.

I pazienti con metastasi ossee sintomatiche riceveranno inoltre radioterapia locale (ove indicato) e/o bifosfonati (ove indicato).

I pazienti in entrambe le braccia saranno sottoposti a metastasectomia ove indicato.

PATOLOGIA: Dimensione patologica del tumore, numero di linfonodi ascellari sezionati e numero positivo per metastasi, tipo istologico del tumore primario (carcinoma duttale infiltrante con gradi standard, carcinoma lobulare infiltrante, altre istologie rare [midollare, papillare, colloidale ecc.]), la presenza o l'assenza di invasione linfatica, vascolare e perineurale deve essere rilevata in tutti i pazienti. La stima di altri marcatori biologici ER, PgR è obbligatoria. Le voci verranno effettuate nei moduli di segnalazione dei casi (CRF).

PUNTO FINE:

Primario: 1. Sopravvivenza globale (tempo alla morte) 2. Sopravvivenza libera da progressione

Secondario:

Alterazioni di VEGF, bFGF, angiostatina ed endostatina.

RACCOLTA DATI, CONTROLLO QUALITÀ E ANALISI:

La raccolta dei dati sarà effettuata dal singolo medico su moduli prescritti: modulo di pre-randomizzazione, scheda dati primaria e informazioni sulla patologia. Almeno il 20% dei dati sarà sottoposto a controllo incrociato mediante revisione interna/esterna. Il gestore dei dati del centro di sperimentazione con l'aiuto del singolo medico manterrà la completezza dei dati ma quest'ultimo sarà responsabile della correttezza delle informazioni. Tutti i moduli saranno conservati in duplice copia presso l'ufficio centrale del processo.

Il comitato di monitoraggio dei dati esaminerà periodicamente lo studio. Il confronto univariato tra i bracci di randomizzazione sarà effettuato utilizzando il test del chi quadrato.