Vurdering af virkningen af ​​lokal-regional behandling på overlevelse ved metastatisk brystkræft ved præsentation

NUVÆRENDE VIDEN:

Lokoregional behandling bør ikke forsøges hos metastaserende brystkræftpatienter er en traditionel undervisning, som mangler videnskabeligt grundlag. Udeladelse af lokoregional behandling kan ikke være en del af standardbehandlingen, hvis den videnskabelige dokumentation er utilstrækkelig. I dag tilbydes en sådan behandling mod svamp og/eller blødning.

Undersøgelser i metastatisk nyrecellecarcinom har vist, at fjernelse af primær tumor kan forårsage forsvinden af ​​metastaser [1] og forbedre overlevelse[2,3]. Den nøjagtige mekanisme af dette fænomen er ikke forstået. Selvom immunologiske mekanismer er blevet foreslået, forbliver disse stort set ubeviste.[1] Tværtimod antyder metastaseautonomihypotesen på dyremodeller, at fjernelse af primær tumor giver autonomi til metastaser, som begynder at vokse hurtigt.[4] Den foreslåede mekanisme for dette er den primære tumors anti-angiogene/angiostatiske aktivitet. Sådanne undersøgelser er dog aldrig blevet udført på mennesker.

Hvilken hypotese er sand? Hvad forårsager fjernelse af primær tumor - suppression eller stimulering af vækst af metastaser? Om en sådan undertrykkelse eller stimulering påvirker overlevelse? Dette er få spørgsmål, som skal besvares for at forbedre vores forståelse af brystkræfts naturlige historie. vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)[5], basisk fibroblastvækstfaktor (bFGF)[6] er nogle af de angiogene og proliferative faktorer, som stimulerer tumor-/metastasevækst. Angiostatin[7] og Endostatin[8] er nogle af hæmmerne af angiogenese. Det er balancen mellem angiogene faktorer og anti-angiogene faktorer, der bestemmer tumor/metastasernes vækst[7]. Masser af igangværende forskning[9] er fokuseret på administration af angiostatin og endostatin for at vippe denne balance til fordel for anti-angiogenese. Ændrer fjernelse af den primære tumor denne balance? Og hvilken indflydelse har denne ændring i balance (hvis nogen) på overlevelse? Disse spørgsmål er ikke blevet besvaret af in vivo undersøgelser på mennesker. Demonstration af sådanne virkninger eller fravær af disse virkninger kan hjælpe os med at forfine vores terapeutiske mål hos metastaserende patienter.

Der er mangel på pålidelige data om ændringer i niveauerne af angiogene, proliferative vækstfaktorer og anti-angiogene faktorer i forhold til tiden efter fjernelse af primære. Fjernelse af primær tumor resulterede i vækst af metastaser i dyreforsøg på fem dage[4], og metastaserne tredobledes i størrelse på trettende dag. Derfor beslutter vi at måle niveauerne af disse faktorer i slutningen af ​​en uge efter operationen og ved udgangen af ​​tre måneder.

Denne undersøgelse sigter mod:

For det første, vurdering af virkningen af ​​loko-regional behandling på overlevelse hos metastaserende brystkræftpatienter.

For det andet at forstå mekanismen for undertrykkelse/stimulering af vækst af metastaserne gennem måling af angiogene, proliferative vækstfaktorer og anti-angiogene faktorer før og efter intervention.

PRØVEDESIGN:

Patienter med metastaserende brystkræft diagnosticeret ved snitbiopsi og stadieundersøgelser vil gennemgå seks cyklusser med antracyklin-baseret kemoterapi. Ved afslutningen af ​​kemoterapien vil disse patienter blive randomiseret i to grupper. Den første gruppe vil modtage standard lokoregional behandling, dvs. kirurgi (modificeret radikal mastektomi (MRM)/Simpel Mastektomi med Axillær Clearance (SMAC)/ Brystkonserveringsterapi (BCT) +/- strålebehandling (afhængigt af den udførte operation eller histopatologisk rapport). Anden gruppe vil ikke modtage nogen lokoregional behandling.

UNDERSØGELSER:

A. Diagnostisk: Incisionsbiopsi til primær diagnose og østrogenreceptor (ER)/progesteronreceptor (PgR) status.

B. Iscenesættelse:

• Leverfunktionstests
• Røntgen af ​​thorax & USG - Mave & bækken &/ CECT bryst med øvre mave
• Knoglescanning med relevant røntgen skeletundersøgelse (MR i tvivlstilfælde)

BETINGELSER:

Inklusionskriterier:

1. Metastaserende brystkræftpatienter med forventet overlevelse på mindst et år
2. Alder 21-65 år

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der ikke er egnet til at modtage antracyklinbaseret kemoterapi.
2. Mere end to viscerale organ involvering.
3. Multiple levermetastaser med forstyrret leverfunktion tester serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) / serum glutaminsyre-pyrodrueus transaminase (SGPT) mere end fire gange den øvre normalgrænse).
4. Lokalt statisk eller progressiv sygdom eller systemisk progressiv sygdom som vist ved gentagne stadieundersøgelser styret af forværrede symptomer.
5. Sårdannelse/svamp/blødning efter afslutning af kemoterapi, hvilket kræver operation.
6. Forventet overlevelse på mindre end seks måneder efter afslutning af kemoterapi.
7. Uegnet til anæstesi på grund af metastatisk sygdom.

SAMTYKKE OG RANDOMISERING:

Computerstyret randomisering vil blive udført på hovedkontoret efter bekræftelse af berettigelse og indhentet informeret skriftligt samtykke. Randomisering vil blive stratificeret efter

1. Visceral eller knogle- og/eller bløddelsmetastase.
2. Mindre end eller lig med 3 eller mere end tre metastaser.
3. Hormonreagerende eller ikke-reagerende tumor.

PRØVESTØRRELSE OG OPDATERING:

Brystkræftpatienter, som har metastatisk sygdom ved præsentationen, har en median overlevelse på atten måneder. Påvisning af seks måneders forbedring af denne overlevelse med 95 % sikkerhed og 80 % kraft ved en tosidet analyse vil kræve minimum 350 patienter.

METODOLOGI:

1. Alle kvalificerede patienter vil blive foreløbigt markeret til forsøget.
2. Antal og steder for alle metastaserne vil blive dokumenteret sammen med størrelsen.
3. Patienterne vil maksimalt modtage seks cyklusser af cyclophosphamid (600 mg/m2), Adriamycin (60 mg/m2), 5-fluor-uracil (600 mg/m2).
4. Patienterne vil blive revurderet ved afslutningen af ​​kemoterapien (ca. fem måneder senere). Iscenesættelse af undersøgelser, dvs. CECT thorax og øvre abdomen (i tilfælde af visceral metastase) og relevante røntgenbilleder vil blive gentaget. Alle kvalificerede patienter vil blive randomiseret i to grupper (stratificeret randomisering). Første gruppe vil gennemgå standard loko-regional behandling (kirurgi efterfulgt af strålebehandling afhængig af histopatologisk rapport eller type operation udført f.eks. BCT) og kirurgisk ooforektomi (på operationstidspunktet) efterfulgt af hormonbehandling (hos ER- og/eller PgR-positive præmenopausale patienter). Postmenopausale patienter vil modtage hormonbehandling. Anden gruppe vil blive startet på hormonbehandling (alle ER- og/eller PgR-positive og/eller postmenopausale patienter). Hormonbehandling vil være i form af Aromatase-hæmmere (Letrozol 2,5 mg OD/ Anastrozol 1,0 mg OD)

5. Alle patienter i loko-regional behandlingsgruppe vil få opsamlet to eller tre blodprøver (10-cc blod i almindelige løg). Disse prøver vil blive brugt til estimering af VEGF, bFGF, Angiostatin og Endostatin ved ELISA.

   Prøve 1: En dag før operationen. Prøve 2: Syvende dag efter operationen. Prøve 3: Tre måneder efter operationen.

6. Metastaserne vil blive revurderet efter tolv ugers operation for enhver ændring i størrelse og antal ved gentagne stadieundersøgelser, dvs. CECT thorax og øvre abdomen (i tilfælde af visceral metastase) og relevante røntgenbilleder og igen ved symptomatisk progression.

Patienter med symptomatiske knoglemetastaser vil desuden modtage lokal strålebehandling (hvor end det er indiceret) og/eller bisfosfonater (hvor end det er indiceret).

Patienter i begge arme vil gennemgå metastasektomi, hvor end det er indiceret.

PATOLOGI: Patologisk tumorstørrelse, antal aksillære lymfeknuder dissekeret og antal positive for metastase, histologisk type af den primære tumor (infiltrerende kanalkarcinom med standardgrader, infiltrerende lobulært karcinom, andre sjældne histologier[medullær, papillær, kolloid osv.]). tilstedeværelse eller fravær af lymfatisk, vaskulær og perineural invasion bør noteres hos alle patienter. Estimering af andre biologiske markører ER, PgR er obligatorisk. Indtastninger vil blive foretaget i sagsrapportformularer (CRF'er).

SLUTPUNKT:

Primær: 1. Samlet overlevelse (tid til død) 2. Progressionsfri overlevelse

Sekundær:

Ændringer i VEGF, bFGF, Angiostatin og Endostatin.

DATAINDSAMLING, KVALITETSKONTROL OG ANALYSE:

Dataindsamling vil blive udført af den enkelte kliniker på ordinerede formularer: Præ-randomiseringsformular, primært datablad og patologiinformation. Mindst 20 % af dataene vil blive krydstjekket ved intern/ekstern gennemgang. Forsøgscenterets dataansvarlige med hjælp fra den enkelte kliniker vil opretholde fuldstændigheden af ​​data, men sidstnævnte vil være ansvarlig for korrektheden af ​​oplysningerne. Alle formularer vil blive opbevaret i to eksemplarer på det centrale prøvekontor.

Dataovervågningsudvalget vil periodisk gennemgå forsøget. Univariat sammenligning mellem randomiseringsarme vil blive udført ved hjælp af chi-kvadrattest.