발표 시 전이성 유방암의 생존에 대한 국소 치료의 영향 평가

현재 지식:

전이성 유방암 환자에서 국소 치료를 시도해서는 안 된다는 것은 과학적 근거가 부족한 전통적인 가르침입니다. 과학적 증거가 불충분한 경우 국소 치료를 생략하는 것은 표준 치료의 일부가 될 수 없습니다. 오늘날 이러한 치료는 곰팡이 및/또는 출혈에 제공됩니다.

전이성 신장 세포 암종에 대한 연구에서 원발성 종양을 제거하면 전이가 사라지고 [1] 생존율이 향상되는 것으로 나타났습니다[2,3]. 이 현상의 정확한 메커니즘은 이해되지 않습니다. 면역학적 기전이 제안되었지만 대부분 입증되지 않았습니다.[1] 반대로, 동물 모델에 대한 전이 자율성 가설은 원발성 종양을 제거하면 빠르게 성장하기 시작하는 전이에 대한 자율성을 제공한다고 제안합니다.[4] 이에 대한 제안된 메커니즘은 원발성 종양의 항혈관신생/혈관정지 활성입니다. 그러나 그러한 연구는 인간을 대상으로 한 적이 없습니다.

어떤 가설이 사실입니까? 원발성 종양의 제거는 무엇을 유발합니까 - 전이의 성장 억제 또는 자극? 그러한 억제나 자극이 생존에 영향을 미치는가? 이들은 유방암의 자연사에 대한 이해를 향상시키기 위해 답해야 하는 몇 가지 질문입니다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF)[5], 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF)[6]는 종양/전이 성장을 자극하는 혈관신생 및 증식 인자 중 일부입니다. 안지오스타틴[7]과 엔도스타틴[8]은 혈관 신생 억제제 중 일부입니다. 종양/전이 성장을 결정하는 것은 혈관신생 인자와 항혈관신생 인자 사이의 균형입니다[7]. 진행 중인 많은 연구[9]는 안지오스타틴과 엔도스타틴을 투여하여 항혈관신생을 위해 이 균형을 맞추는 데 초점을 맞추고 있습니다. 원발성 종양을 제거하면 이 균형이 바뀌나요? 그리고 이러한 균형의 변화(있는 경우)가 생존에 어떤 영향을 미칩니까? 이러한 질문은 인간에 대한 생체 내 연구에서 답변되지 않았습니다. 이러한 효과의 입증 또는 이러한 효과의 부재는 전이성 환자의 치료 목표를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.

기본 제거 후 시간과 관련하여 혈관 신생, 증식 성장 인자 및 항혈관 신생 인자 수준의 변화에 ​​대한 신뢰할 수 있는 데이터가 부족합니다. 원발성 종양을 제거하면 동물 실험에서 5일 만에 전이가 성장했고[4] 전이는 13일 만에 크기가 3배로 커졌습니다. 따라서 우리는 수술 후 1주일 말과 3개월 말에 이러한 요인의 수준을 측정하기로 결정했습니다.

이 연구는 다음을 목표로 합니다.

첫째, 전이성 유방암 환자의 생존에 대한 국소 치료의 영향을 평가합니다.

둘째, 개입 전후의 혈관신생, 증식성장인자 및 항혈관신생인자의 측정을 통해 전이의 성장 억제/자극 기전을 이해한다.

시험 설계:

절개 생검 및 병기 조사로 진단된 전이성 유방암 환자는 6주기의 안트라사이클린 기반 화학 요법을 받게 됩니다. 화학 요법이 끝나면 이 환자들은 두 그룹으로 무작위 배정됩니다. 첫 번째 그룹은 표준 국소 부위 치료, 즉 수술(수정된 근치 유방 절제술(MRM)/액와 제거를 통한 단순 유방 절제술(SMAC)/유방 보존 요법(BCT) +/- 방사선 요법(수행된 수술 유형 또는 조직병리학 보고서에 따라 다름))을 받습니다. 두 번째 그룹은 국소 치료를 받지 않습니다.

조사:

A. 진단: 1차 진단 및 에스트로겐 수용체(ER)/프로게스테론 수용체(PgR) 상태를 위한 절개 생검.

B. 스테이징:

• 간 기능 검사
• 흉부 X선 및 USG - 복부 및 골반 및/CECT 흉부(상부 복부 포함)
• 관련 X-레이 골격 조사를 통한 뼈 스캔(의심스러운 경우 MRI)

적임:

포함 기준:

1. 최소 1년의 생존이 예상되는 전이성 유방암 환자
2. 21~65세

제외 기준:

1. 안트라사이클린 기반 화학 요법을 받기에 적합하지 않은 환자.
2. 2개 이상의 내장 기관 침범.
3. 간 기능 장애가 있는 다발성 간 전이는 혈청 글루타민 옥살로아세트산 트랜스아미나제(SGOT)/혈청 글루타민-피루브산 트랜스아미나제(SGPT)가 정상 상한치의 4배 이상으로 검사됩니다.
4. 증상 악화에 따른 반복적인 병기 조사에 의해 나타나는 국소 정적 또는 진행성 질환 또는 전신 진행성 질환.
5. 궤양/곰팡이/수술이 필요한 화학 요법 완료 후 출혈.
6. 화학 요법 완료 후 예상 생존 기간은 6개월 미만입니다.
7. 전이성 질환으로 인한 마취 부적합.

동의 및 무작위화:

적격성을 확인하고 정보에 입각한 서면 동의를 얻은 후 중앙 사무소에서 전산화된 무작위 배정이 수행됩니다. 무작위화는 다음과 같이 계층화됩니다.

1. 내장 또는 뼈 및/또는 연조직 전이.
2. 3개 이하 또는 3개 이상의 전이.
3. 호르몬 반응성 또는 비반응성 종양.

평가판 크기 및 적립:

발병 시 전이성 질환을 가진 유방암 환자의 평균 생존 기간은 18개월입니다. 양측 분석에 의해 95% 신뢰도 및 80% 검정력으로 이 생존율의 6개월 개선을 감지하려면 최소 350명의 환자가 필요합니다.

방법론:

1. 모든 적격 환자는 시험에 대해 잠정적으로 표시됩니다.
2. 모든 전이의 수와 부위는 크기와 함께 문서화됩니다.
3. 환자는 Cyclophosphamide(600mg/m2), Adriamycin(60mg/m2), 5-Fluoro-Uracil(600mg/m2)의 최대 6주기를 받게 됩니다.
4. 환자는 화학 요법 종료 시(약 5개월 후) 재평가됩니다. 준비 조사 즉. CECT 흉부 및 상복부(내장 전이의 경우) 및 관련 X-레이가 반복됩니다. 모든 적격 환자는 두 그룹으로 무작위 배정됩니다(층화 무작위 배정). 첫 번째 그룹은 표준 국소 치료(예: 조직병리학 보고서 또는 수행된 수술 유형에 따라 방사선 요법이 뒤따르는 수술)를 받게 됩니다. BCT) 및 외과적 난소절제술(수술 시)에 이어 호르몬 요법(ER 및/또는 PgR 양성 폐경 전 환자에서). 폐경기 환자는 호르몬 요법을 받게 됩니다. 두 번째 그룹은 호르몬 요법을 시작할 것입니다(모든 ER 및/또는 PgR 양성 및/또는 폐경기 환자). 호르몬 요법은 Aromatase 억제제(Letrozole 2.5mg OD/ Anastrozole 1.0mg OD)의 형태가 될 것입니다.

5. 국소 치료 그룹의 모든 환자는 2~3개의 혈액 샘플(일반 구근의 10cc 혈액)을 수집합니다. 이 샘플은 ELISA에 의한 VEGF, bFGF, 안지오스타틴 및 엔도스타틴의 추정에 사용됩니다.

   샘플 1: 수술 하루 전. 샘플 2: 수술 후 7일째. 샘플 3: 수술 3개월 후.

6. 전이는 수술 12주 후에 크기와 수의 변화에 ​​대해 반복 병기 조사 즉, 재평가됩니다. CECT 흉부 및 상복부(내장 전이의 경우) 및 관련 X-레이 및 증상 진행에 대한 다시.

증상이 있는 뼈 전이가 있는 환자는 추가로 국소 방사선 요법(지시된 경우) 및/또는 비스포스포네이트(지시된 경우)를 받게 됩니다.

두 팔의 환자는 지시된 곳마다 전이 절제술을 받게 됩니다.

병리학: 병리학적 종양 크기, 해부된 액와 림프절의 수 및 전이에 대해 양성인 수, 원발성 종양의 조직학적 유형(표준 등급의 침윤성 관 암종, 침윤성 소엽 암종, 기타 희귀 조직학[수질, 유두, 콜로이드 등]), 모든 환자에서 림프관, 혈관 및 신경주위 침범의 유무를 기록해야 합니다. 다른 생물학적 마커 ER, PgR의 추정은 필수입니다. 항목은 사례 보고서 양식(CRF)으로 작성됩니다.

종점:

일차: 1. 전체 생존(사망까지의 시간) 2. 무진행 생존

중고등 학년:

VEGF, bFGF, 안지오스타틴 및 엔도스타틴의 변화.

데이터 수집, 품질 관리 및 분석:

데이터 수집은 처방된 양식(사전 무작위화 양식, 기본 데이터 시트 및 병리학 정보)에 따라 개별 임상의가 수행합니다. 데이터의 최소 20%는 내부/외부 검토를 통해 교차 확인됩니다. 개별 임상의의 도움을 받는 시험 센터 데이터 관리자는 데이터의 완전성을 유지하지만 정보의 정확성에 대한 책임은 후자에게 있습니다. 모든 양식은 중앙 시험 사무소에서 이중으로 유지됩니다.

데이터 모니터링 위원회는 임상시험을 주기적으로 검토할 것입니다. 무작위 아암 사이의 일변량 비교는 카이 제곱 테스트를 사용하여 수행됩니다.